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Apr 30, 2023

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Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 8890 (2023) Diesen Artikel zitieren

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In dieser Arbeit wurde die Molekulardynamik des wasserstoffgebundenen (H-gebundenen) Wirkstoffs Ticagrelor (TICA) unter verschiedenen thermodynamischen Bedingungen untersucht. Umfangreiche dielektrische Hochdruckstudien zeigten eine überraschend hohe Empfindlichkeit der strukturellen (α)-Relaxation gegenüber Kompression. Sie zeigten auch, dass unerwarteterweise die Form des α-Peaks bei verschiedenen Temperatur- (T) und Druckbedingungen (p) bei konstanter α-Relaxationszeit unveränderlich bleibt. Weitere Infrarotmessungen an gewöhnlichen und druckverdichteten Gläsern der untersuchten Verbindung zeigten, dass das Wasserstoffbrückenbindungsmuster in TICA durch die angewandten experimentellen Bedingungen unverändert bleibt. Dieses Verhalten stand im Gegensatz zu dem kürzlich für Ritonavir beobachteten Verhalten (wo die Organisation der Wasserstoffbrückenbindungen bei hohem p variierte) und erklärte das Fehlen von Änderungen in der Breite der α-Dispersion bei Kompression. Darüber hinaus zeigten dielektrische HP-Messungen im glasartigen Zustand von TICA die hohe Empfindlichkeit der langsamen sekundären (β)-Relaxation (Johari-Goldstein-Typ) gegenüber Druck und die Erfüllung der isochronen Überlagerung von α- und JG-β-Relaxationszeiten. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Aktivierungsentropie für den β-Prozess, geschätzt aus der Eyring-Gleichung (ein hoher positiver Wert bei 0,1 MPa), mit der Kompression leicht zunimmt. Wir vermuten, dass der Grund dafür wahrscheinlich kleine Konformationsvariationen von TICA-Molekülen bei erhöhtem p sind.

Glasbildende Materialien waren in den letzten Jahrzehnten Gegenstand intensiver Forschung1,2,3,4. Ein besonderes Augenmerk liegt auf dem molekularen Verständnis des Vitrifikationsprozesses und der im Umfeld des Glasübergangs auftretenden Phänomene. Es ist erwähnenswert, dass intensive Studien zu verschiedenen Arten von Glasbildnern, dh Polymeren, organischen und anorganischen Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht (LMW), ionischen Flüssigkeiten usw.5,6,7,8,9, durchgeführt wurden enthüllte zwei charakteristische Merkmale dieser Systeme. Der erste Grund ist der kontinuierliche und schnelle Anstieg der Strukturrelaxationszeit (τα) von Werten in der Größenordnung von Pikosekunden (typisch für Flüssigkeiten) bis hin zu Hunderten von Sekunden in der Nähe der Glasübergangstemperatur (Tg), während der zweite Grund nicht der Fall ist -exponentieller (im Zeitbereich) oder Nicht-Debye-Charakter (im Frequenzbereich) Charakter der Relaxationsfunktion. Es sollte erwähnt werden, dass den Literaturdaten zufolge die Breite der α-Dispersion nahe der Tg (die sich im gestreckten Exponenten der Kohlrausch-Williams-Watts-Funktion (KWW), βKWW, widerspiegelt) als ein inhärentes Merkmal von angesehen wird unterkühlten Flüssigkeiten oder das Maß für die Heterogenität in den untersuchten Systemen4. Im Hinblick auf diese Behauptung besteht die Reaktionsrelaxationsfunktion der Materialien in der Nähe der Tg aus der Reihe von Debye-Relaxationen, die durch unterschiedliche Relaxationsraten gekennzeichnet sind. Kürzlich wurde ein wichtiger Schritt vorwärts beim Verständnis der asymmetrischen Form des strukturellen (α)-Prozesses in unterkühlten Flüssigkeiten gemacht. In Lit. 10 wurde gezeigt, dass die Polarität der Moleküle ein Schlüsselparameter ist, der einen starken Einfluss auf die Breite des α-Modus haben kann. Die Autoren analysierten über 180 Van-der-Waals-Materialien und kamen zu dem Schluss, dass zusammen mit dem zunehmenden Dipolmoment/der dielektrischen Relaxationsstärke auch eine Verengung des α-Verlustpeaks zu beobachten ist. Darüber hinaus korrelierte das beobachtete Phänomen mit der Anharmonizität des Potentialtopfs, der intermolekulare Wechselwirkungen in untersuchten Systemen beschreibt. Vor diesem Hintergrund wäre es sinnvoll, diese Annahme mit Hochdruckuntersuchungen zu konfrontieren, die eine starke Verdichtung der Probe bewirken und dadurch sowohl die Form als auch die Tiefe des Potentialtopfs verändern. Interessanterweise zeigte die überwiegende Mehrheit der für die reinen Van-der-Waals-Systeme gesammelten Daten, dass die Breite der α-Dispersion ausschließlich durch die Relaxationszeiten bestimmt wird und unabhängig von unterschiedlichen thermodynamischen Bedingungen unverändert bleibt4,11,12,13,14,15, 16. Dies bedeutet die Erfüllung der sehr wichtigen Regel namens Temperatur-Druck-Überlagerung (TPS)11. Allerdings gibt es einige Substanzen, die Silyl-/Acetyleinheiten in ihrer chemischen Struktur aufweisen, für die die obige Regel nicht erfüllt ist. Hier kann man kurz LMW-nicht-assoziierte Verbindungen erwähnen, wie Tris(dimethylsiloxy)phenylsilan (TDMSPS)17, Octa(trimethyl)silyl und Octaacetyltrehalose (silTRE und acTRE)18, bei denen die Verengung des α-Verlustpeaks zu gering ist Druck beobachtet wird. Eine weitere Familie von Verbindungen, bei denen das TPS-Gesetz nicht eingehalten wird, sind stark assoziierende Flüssigkeiten, die ausgedehnte wasserstoffgebundene Netzwerke bilden, z. B. m-Fluoranilin19, Polyalkohole (Glycerin, Xylitol, Threitol)20 und Di- und Tripropylenglykole21. Wichtig ist, dass bei diesen Materialien die Verbreiterung der α-Dispersion mit der Kompression beobachtet wird. Ein solcher Befund wurde von den Forschern damit erklärt, dass er auf Schwankungen in der Stärke und Besetzung von Wasserstoffbrückenbindungen (H-Brücken) sowie auf Dichteschwankungen bei extremen thermodynamischen Bedingungen zurückzuführen sei, die zu Veränderungen in den physikalischen Strukturen führten11. Es stellt sich jedoch heraus, dass es einige wasserstoffgebundene Verbindungen gibt, bei denen der Einfluss von T und p auf die Breite des Strukturrelaxationspeaks nicht beobachtet wird22,23,24,25. Daher stellt sich die Frage, warum bei einigen Verbindungen, die H-Brücken bilden, ein ausgeprägter Einfluss thermodynamischer Bedingungen auf die Form der α-Dispersion besteht, bei anderen jedoch nicht. Um einen Einblick in dieses Problem zu gewinnen, haben wir beschlossen, das Verhalten von druckverdichteten Gläsern zu untersuchen, die aus zwei pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) bestehen: Ticagrelor und Ritonavir (zum Vergleich). Wie in dieser Arbeit gezeigt werden kann, hat die Veränderung der Population von H-Brücken tatsächlich einen Einfluss auf die Variation der Form des Strukturprozesses bei verschiedenen T- und p-Bedingungen.

Zunächst haben wir kalorimetrische Messungen durchgeführt, um die thermischen Eigenschaften von TICA vollständig zu charakterisieren. In Tafel (a) von Abb. 1 sind DSC-Kurven dargestellt, die beim Erhitzen (10 K/min) des kristallinen und glasartigen TICA aufgezeichnet wurden. Wie zu sehen ist, gibt es im Thermogramm der kristallinen Probe bei Tm = 413 K ein endothermes Ereignis, das dem Schmelzprozess entspricht. Weiteres Abkühlen, gefolgt von Erhitzen des verglasten TICA, zeigt das Vorhandensein eines gut sichtbaren Wärmekapazitätssprungs bei Tg = 325 K \((\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,464 Jg−1 K−1), damit verbunden mit dem Glasübergangsphänomen. Es sollte erwähnt werden, dass ähnliche Werte des \(\Delta\) Cp-Parameters (d. h. Änderung der Wärmekapazität bei Tg) für andere wasserstoffgebundene Wirkstoffe wie Bisoprolol (\(\Delta \mathrm{C_p}\) berichtet wurden. ) = 0,510 Jg−1 K−1)26, Posaconazol (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,480 Jg−1 K−1)27, Ezetimib (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,470 Jg−1 K−1)28, Indapamid (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,490 Jg−1 K−1)28, Indomethacin (\(\Delta \mathrm{C_{p}}\) = 0,466 Jg−1 K−1)29 oder Valsartan (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,420 Jg−1 K−1)30. Beachten Sie, dass sie die Werte übertrafen, die beispielsweise für Terconazol, Ketoconazol und Itraconazol (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,391, 0,366 bzw. 0,260 Jg−1 K−1)27 sowie für Griseofulvin ermittelt wurden (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,272 Jg−1 K−1)31, die typische Van-der-Waals-Systeme sind.

DSC-Thermogramm, erhalten beim Erhitzen des kristallinen und verglasten TICA mit einer Geschwindigkeit von 10 K/min (a). Im Einschub wird die chemische Struktur des untersuchten Wirkstoffs dargestellt. Panel (b) zeigt dielektrische Verlustspektren, die für TICA bei Umgebungsdruck in den angegebenen Temperaturbereichen (T) gemessen wurden.

Im nächsten Schritt haben wir molekulardynamische BDS-Studien am unterkühlten/verglasten (gewöhnlichen Glas, OG) von TICA bei Umgebungsdruck und in einem weiten T-Bereich sowohl oberhalb als auch unterhalb der Glasübergangstemperatur (Tg) durchgeführt. Aus diesen Untersuchungen erhaltene dielektrische Verlustspektren sind in Tafel (b) von Abb. 1 dargestellt. In der unterkühlten flüssigen Phase (T > Tg) der untersuchten Verbindung kann man in den Spektren zwei charakteristische Prozesse unterscheiden. Die erste ist die Gleichstromleitfähigkeit, die mit dem Ladungstransport ionischer Verunreinigungen und aufgrund der Anwesenheit vieler Hydroxylgruppen in der TICA-Struktur auch mit dem Protonenspringen verbunden ist. Folglich ist die gemessene Leitfähigkeit das Ergebnis beider Arten von Effekten. Der zweite wiederum, der bei höheren Frequenzen (f) liegt, ist die strukturelle (α)-Relaxation, die mit den kooperativen Bewegungen aller Moleküle verbunden ist und für den Glasübergang verantwortlich ist. Wie dargestellt, verschieben sich beide Prozesse mit abnehmender T in Richtung niedrigerer f. Im glasigen Zustand (T < Tg) wiederum werden in den dielektrischen Verlustspektren zwei sekundäre Relaxationen mit kleiner Amplitude (bezeichnet als β und \(\gamma\)) beobachtet .

Nachdem die dielektrischen Spektren von TICA bei Umgebungsdruck qualitativ beschrieben wurden, richten wir unsere Aufmerksamkeit auf das Verhalten dieses API bei variierenden thermodynamischen Bedingungen. Die Ergebnisse isobarer und isothermer Experimente, die bei den angegebenen thermodynamischen Bedingungen durchgeführt wurden, sind in Abb. 2 dargestellt. Die Felder (a) und (c) dieser Abbildung zeigen repräsentative dielektrische Verlustspektren, die bei konstantem p und verschiedenen T > Tg gemessen wurden, während die Felder (b) und (d) präsentieren Sie die analogen Daten, die bei konstanter T und unterschiedlichen p < pg erhalten wurden (wobei pg den Glasübergangsdruck bedeutet). Wie im Fall der Umgebungsdruckdaten ist neben der Gleichstromleitfähigkeit ein einzelner struktureller (α)-Relaxationspeak in den Verlustspektren des untersuchten API bei erhöhter Kompression erkennbar. Sein Maximum verschiebt sich mit abnehmendem T oder zunehmendem p in Richtung niedrigeres f. Der anschließende Schritt unserer Untersuchungen bestand darin, die normalisierten dielektrischen Spektren zu vergleichen, die für TICA bei verschiedenen thermodynamischen Bedingungen in der Nähe der Tg gesammelt wurden, siehe Tafel (a) in Abb. 3. Es sollte erwähnt werden, dass der Gleichstromleitfähigkeitsanteil davon abgezogen wurde die Spektren, um die Form des α-Relaxationspeaks besser sichtbar zu machen.

Repräsentative dielektrische Verlustspektren, gemessen für TICA unter isobaren (Panels (a) und (c)) und isothermen (Panels (b) und (d)) Bedingungen.

Eine Überlagerung von TICA- (a) und RTV32-Spektren (b), die bei drei (zwei) verschiedenen thermodynamischen Bedingungen nahe und weit oberhalb der Tg gesammelt wurden. Die Spektren wurden in Bezug auf das Maximum des dielektrischen Verlusts (ε"max) normalisiert. Die gestrichelten Linien stellen KWW-Anpassungen dar. Die Felder (c) und (d) zeigen FTIR-Spektren, die bei 298 K für OG und PDG von TICA und gemessen wurden RTV32 bzw.

Wie dargestellt, bleibt die Breite der α-Streuung unabhängig von Kombinationen von T und p unverändert, was auf die Erfüllung der TPS-Regel11 hinweist. Dies wird durch die Ergebnisse der Anpassung der normalisierten Spektren an die einseitige Fourier-Transformation der KWW-Funktion (gestrichelte Linien) bestätigt33,34:

Der erhaltene Wert des gestreckten Exponenten (\({\beta }_{KWW})\) war derselbe und betrug 0,51. Dieses Ergebnis ist angesichts der Anwesenheit von drei O-H- und einer N-H-Gruppe im TICA-Molekül (und damit der Wahrscheinlichkeit der Bildung starker H-Brücken/ausgedehnter H-Brückennetzwerke) sehr überraschend. In einer solchen Situation ist zu erwarten, dass die Anwendung hoher T- und p-Werte die Population und Stärke dieser spezifischen Wechselwirkungen beeinflusst, was sich weiter in der Variation der dielektrischen Antwortfunktion widerspiegeln sollte, wie es zuvor für viele H berichtet wurde -gebundene Systeme19,20,21,35. Daher stellt sich die Frage, ob ein direkter Zusammenhang zwischen dem H-Brückenmuster und der Form des Strukturprozesses besteht oder ob sich alternativ Druck- und Temperatureffekte kompensieren (folglich haben die in unseren Experimenten angewendeten thermodynamischen Bedingungen nur einen marginalen Einfluss). die Stärke von H-Brücken)? Um zu überprüfen, welche dieser Thesen wahr ist, müssen komplementäre Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (FTIR)-Untersuchungen bei hohem p durchgeführt werden. Leider haben wir derzeit keinen Zugriff auf solche Geräte. Um diese Einschränkungen zu überwinden, haben wir beschlossen, FTIR-Studien am druckverdichteten Glas (PDG) von TICA durchzuführen. Hier kann man erwähnen, dass der obige Ansatz es uns ermöglicht, die höhere Dichte und Struktur der komprimierten Probe einzufrieren und möglicherweise einen wertvollen Einblick in spezifische Wechselwirkungen bei hohem Druck zu erhalten36. Um das PDG herzustellen, wurde die TICA-Probe zunächst auf p = 400 MPa bei T = 385 K komprimiert. Anschließend wurde sie auf T = 283 K (weit unter der Tg) abgekühlt und dann auf den Druck eingestellt wurde veröffentlicht. Unmittelbar nach der Dekompression wurde der PDG von API mittels FTIR-Spektroskopie gemessen, um jegliche signifikante Auswirkung der Äquilibrierung/physikalischen Alterung zu vermeiden.

In Tafel (c) von Abb. 3 sind die bei Raumtemperatur gemessenen Infrarotspektren für das PDG sowie das OG von TICA dargestellt. Wie dargestellt, bleibt das Spektralprofil, das den Streckschwingungen der O-H- und N-H-Gruppen im verdichteten Glas (PDG) entspricht, im Vergleich zum OG unverändert. Dies weist auf eine stabile Verteilung der H-Bindungen in beiden Proben hin und bestätigt somit, dass es höchstwahrscheinlich einen kompensierenden Effekt der Verdichtung und der höheren thermischen Energie auf die Stärke dieser Art von Wechselwirkungen bei hohem p gibt. Dies hat zur Folge, dass bei isochronen Bedingungen (τα = konst.) die Form des Strukturprozesses unverändert bleibt. Hier kann man sich auf unsere aktuelle Arbeit beziehen, in der eine ähnliche Methodik angewendet wurde, um eine besondere Verengung der Breite des Strukturprozesses in Ritonavir (RTV) bei hoher Kompression zu verstehen32. In Tafel (d) in Abb. 3 sind Infrarotspektren von OG und PDG dieses Wirkstoffs dargestellt. Wie man sehen kann, variiert das Spektralprofil der O-H- und N-H-Streckschwingungsbanden aufgrund der Kompression erheblich. Die beobachteten Veränderungen deuten auf die zunehmende Population der schwächeren H-Brücken im PDG hin. Dieses Phänomen spiegelte sich in der Variation der Form des Strukturprozesses (seiner Verengung) bei konstanter Strukturrelaxationszeit wider (siehe Abb. 3b). Beide genannten Beispiele (TICA und RTV) legen nahe, dass tatsächlich ein Zusammenhang zwischen der Form des Strukturprozesses und dem H-Brückenmuster bei hohem Druck besteht.

Anschließend führten wir eine umfassende Analyse der für TICA ermittelten dielektrischen Spektren von isobaren bis hin zu isothermen Messungen durch. Zunächst wurden die bei verschiedenen thermodynamischen Bedingungen im flüssigen/unterkühlten flüssigen Zustand gesammelten Verlustspektren an die Havriliak-Negami-Funktion (HN) mit dem Leitfähigkeitsterm (Gl. 2)37 angepasst:

wobei \({\sigma }_{dc}\) die Gleichstromleitfähigkeit ist, ε0 die Vakuumpermittivität ist, \(\overline{\omega }\) eine Kreisfrequenz ist (\(\overline{\omega }\) = 2πf), \({\varepsilon }_{\infty }\) ist die Hochfrequenz-Grenzpermittivität, Δε ist die dielektrische Relaxationsstärke, \({\tau }_{HN}\) ist die HN-Relaxationszeit, α und γ sind die Formparameter, die die Breite und Asymmetrie gegebener Relaxationspeaks darstellen. Dann haben wir in Tafel (a) von Abb. 4 die erhaltenen α-Relaxationszeiten \(, {\tau }_{\alpha }\) aufgetragen (zunächst neu berechnet aus \({\tau }_{HN}\) unter Verwendung der in Lit. 38 angegebenen Formel) gegen Temperatur und Druck. Als nächstes wurden diese \({\tau }_{\alpha }\)(T, p)-Abhängigkeiten, die zweidimensionale Oberflächen innerhalb des betrachteten T- und p-Bereichs erzeugten, unter Verwendung des modifizierten Avramov-Ausdrucks39 analysiert, der in den Zusatzinformationen angegeben ist. SI (Gleichung S1). Beachten Sie, dass die Genauigkeit der Avramov-Anpassungen in Abb. S1 dargestellt ist, in der die einzelnen für TICA ermittelten Isobaren und Isothermen zusammen mit den Anpassungen unter Verwendung von Gleichung S1 dargestellt sind.

Strukturelle (α)-Relaxationszeiten, aufgetragen als Funktion von T und p für TICA (a). Der grüne Bereich stellt Oberflächenanpassungen an Gleichung S1 dar. Tg-p-Diagramm (b) und die Abhängigkeit des Parameters \(s\) von Gl. (5) als Funktion von T und p (c).

Anschließend werden die Tg-Werte anhand der folgenden von Avramov40 vorgeschlagenen Formel ermittelt:

mit den gleichen Parametern (\(\Pi\), \(\beta\), \({\alpha }_{0}\) und \({C}_{{p}_{0}}\) ) wie in Gleichung S1 wurden gegen den Druck aufgetragen (siehe Abb. 4b). Aus dieser Abhängigkeit haben wir den Druckkoeffizienten der Glasübergangstemperatur (dTg/dp) geschätzt – ein Parameter, der die Empfindlichkeit der Strukturdynamik gegenüber Kompression widerspiegelt. Sein Wert im Grenzbereich des Umgebungsdrucks (= 163 K/GPa) weist auf einen relativ starken Einfluss des Drucks auf die α-Relaxation in TICA hin. Beachten Sie, dass ein ähnlicher, aber deutlich höherer dTg/dp-Wert für RTV (~ 200 K/GPa)32 und einige schwach assoziierte Arzneimittel wie Droperidol24, Ibuprofen41 oder Curcumin42 berichtet wurde. Wichtig ist, dass die Werte im Bereich von 160–220 K/GPa die für die anderen LMW-Verbindungen ermittelten Werte deutlich übertreffen (dTg/dp < 70 K/GPa)20,22, bei denen es sich ähnlich wie bei TICA um stark wasserstoffgebundene Systeme handelt.

Darüber hinaus haben wir beschlossen zu prüfen, ob für TICA eine Korrelation zwischen der Gleichstromleitfähigkeit \({\sigma }_{dc}\) (verbunden mit dem Ladungstransport und dem Protonenspringen) und den α-Relaxationszeiten \( {\tau }_{\alpha }\) (Neuorientierungsdynamik) nach dem Debye-Stokes-Einstein-Gesetz (DSE):

Aufgrund der Tatsache, dass die obige Beziehung sehr oft nicht erfüllt ist, kann eine andere Form von Gl. (4), das als fraktionales DSE-Gesetz (FDSE) bezeichnet wird, wurde angewendet43:

wobei \(s\) der gebrochene Exponent ist, der die Steigung der Abhängigkeit \({\sigma }_{dc}\) gegenüber \({\tau }_{\alpha }\) beschreibt; siehe Abb. S2a,b in der SI). Es sollte erwähnt werden, dass bei \(s\) ~1 eine Kopplung zwischen \({\sigma }_{dc}\) und \({\tau }_{\alpha }\) besteht, während seine Senkung ( zu Werten näher bei 0) deutet auf eine zunehmende Entkopplung zwischen beiden Größen hin. In Tafel (c) von Abb. 4 haben wir die Werte von \(s\) (ermittelt aus der linearen Anpassung der in Abb. S2 gezeigten isobaren und isothermen Daten im SI) gegen Druck und Temperatur aufgetragen. Wie man sehen kann, variiert der Bruchexponent praktisch nicht mit zunehmendem p und T. Diese experimentelle Beobachtung könnte mit dem unveränderten H-Brückenmuster bei höherer Kompression zusammenhängen, wie aus FTIR-Untersuchungen am PDG von TICA abgeleitet wurde. Infolgedessen wird das Protonenspringen – ein wichtiger Faktor, der zur gesamten Gleichstromleitfähigkeit der Probe beiträgt – höchstwahrscheinlich nicht durch die in unseren Experimenten angewendeten thermodynamischen Bedingungen beeinflusst. Dennoch sollte betont werden, dass bei jeder untersuchten Isotherme und Isobare (\(s \ approx \mathrm{0,6)) eine klare Entkopplung zwischen \({\sigma }_{dc}\) und der Strukturdynamik in der untersuchten Probe besteht }-\mathrm{0,7}\)). Dies ist ein erwartetes Ergebnis, da es sich um eine wasserstoffgebundene Flüssigkeit handelt, bei der das Protonenspringen stark zur gemessenen Gleichstromleitfähigkeit beiträgt. Es ist erwähnenswert, dass eine ausgeprägte Entkopplung zwischen \({\sigma }_{dc}\) und \({\tau }_{\alpha }\) auch im Fall eines anderen zugehörigen API, Curcumin (\ (s\) =0,87 bei p = 0,1 MPa)42. Bei dieser Substanz änderte sich der Bruchexponent \(s,\) jedoch in einem etwas größeren Bereich, von 0,87 auf 0,73 und von 0,7 auf 0,63 mit zunehmendem p bzw. T. Ein ähnliches Szenario wurde auch für das Anhydrosaccharid 1,6-Anhydro-D-Glucose22 gefunden. Dabei variierte der Wert von \(s\) von 0,95 (p = 0,1 MPa) bis 0,68 bei p = 255 MPa.

Im darauffolgenden Schritt konzentrierten wir uns auf die Charakterisierung des Einflusses hoher Kompression auf die Molekulardynamik von TICA im glasartigen Zustand. Repräsentative dielektrische Verlustspektren, die bei isobaren Bedingungen (d. h. bei p = 0,1, 170 und 340 MPa) und angegebenen Temperaturen unter Tg sowie isothermen Bedingungen (T = 273 K) und p > pg gesammelt wurden, sind in Abb. 5 dargestellt. Wie zu sehen ist, kann im Gegensatz zu den Umgebungs-p-Dielektrizitätsdaten (Panel a), die das Vorhandensein von zwei sekundären Moden mit der Bezeichnung β und γ zeigten, bei erhöhtem p nur ein gut aufgelöster β-Relaxationspeak im dargestellten beobachtet werden Spektren. Das Maximum des γ-Prozesses liegt außerhalb des experimentellen Frequenzfensters, was auf seine Unempfindlichkeit gegenüber Dichteänderungen schließen lässt.

Dielektrizitätsspektren wurden für TICA bei 0,1 MPa (a), 170 MPa (b) und 340 MPa (c) gemessen und als T < Tg angegeben. Panel (d) stellt isotherme Daten (T = 273 K) dar, die im p-Bereich 60–340 MPa gesammelt wurden.

Um Relaxationszeiten des sekundären (β)-Prozesses bei verschiedenen thermodynamischen Bedingungen (sowie τγ bei p = 0,1 MPa) zu erhalten, wurden die in Abb. 5 dargestellten Verlustspektren an die HN-Formel, Gl., angepasst. (2) (eigentlich haben wir die Überlagerung zweier HN-Funktionen angewendet, um die experimentellen Daten zu beschreiben). Die erhaltenen τβ und τγ (p = 0,1 MPa) wurden zusammen mit τα aus der vorherigen Analyse (Abb. 4a) gegen Tg/T aufgetragen; siehe Abb. 6. Als nächstes wurden diese Abhängigkeiten (d. h. τβ und τγ vs. Tg/T) mithilfe der Arrhenius-Gleichung analysiert, um die Aktivierungsbarriere (Ex) für die β- und γ-Moden zu bestimmen:

wobei \({\tau }_{\infty }\) ein präexponentieller Faktor und R eine Gaskonstante ist. In Abb. 6 sind die mit einer Unsicherheit von ± 5 % geschätzten Werte von Eβ und Eγ dargestellt. Wie zu beobachten ist, steigt Eβ mit zunehmender Kompression (Eβ = 66, 73 und 81 kJ/mol bei 0,1 MPa, 170 MPa bzw. 340 MPa). Darüber hinaus ist der bei Umgebungstemperatur erhaltene Eγ (= 38 kJ/mol) deutlich niedriger im Vergleich zu Eβ, der unter den gleichen Bedingungen bestimmt wurde.

Abhängigkeiten der Relaxationszeiten τα, τβ, τγ gegenüber Tg/T für TICA. Die durchgezogenen Linien sind Arrhenius-Anpassungen (Gleichung 6). In den Einschüben ist log10τβ gegen p aufgetragen, sowie \(\Delta {S}_{\beta }\) und \(\Delta {H}_{\beta }\), berechnet bei Umgebungs- und erhöhten Druckbedingungen aus dem Die Eyring-Gleichung (Gleichung 8) wird vorgestellt.

Aus Abb. 6 ist auch gut ersichtlich, dass τβ, das bei p = 0,1, 170, 340 MPa erhalten und in Bezug auf die Tg neu skaliert wurde, nahezu perfekt ineinander übergeht und eine Kurve bildet. Ein solches Verhalten weist auf eine große Empfindlichkeit des β-Prozesses gegenüber Kompression hin. Eine weitere Bestätigung dafür ist ein enorm hoher Wert des Aktivierungsvolumens für diese Relaxation (\(\Delta {V}_{\beta }\)= 43 cm3/mol), geschätzt aus der Analyse isothermer Daten (erhaltene Abhängigkeiten von τβ). bei 273 K gegen p; siehe den oberen Einschub in Abb. 6) unter Verwendung der folgenden Formel:

Beachten Sie, dass für einige andere LMW-Verbindungen (z. B. Posaconazol und Itraconazol (23 und 35 cm3/mol)44 oder Phenolphthalein-Dimethylether (20–24) ein etwas niedrigeres \(\Delta V\) für diese Art von Sekundärprozess berichtet wurde cm3/mol)45) sowie Polymere (z. B. Polyethylenterephthalat (28–32 cm3/mol)45 und Poly-[(phenylglycidylether)-co-formaldehyd, PPGE (15–19 cm3/mol)45 ).

Basierend auf den oben genannten Fakten, einschließlich des hohen Wertes von Eβ, kann man sagen, dass der β-Prozess im untersuchten API eine echte Johari-Goldstein-Relaxation (JG) ist (die ihren Ursprung in den lokalen Bewegungen der gesamten API-Moleküle hat)46. Der schnellere γ-Prozess mit deutlich geringerem Eγ wiederum hat eher einen intramolekularen Charakter – seine Ursache sind Umorientierungen eines kleinen Teils des Moleküls.

Es ist auch erwähnenswert, dass im Fall von TICA das konstante Verhältnis τα /τJG−β (Daten bei 0,1 und 170 MPa) für dasselbe τα die Erfüllung der isochronen Überlagerung von strukturellen (α)- und sekundären (JG-) anzeigt. β)-Relaxationszeiten – eine Regel, deren Gültigkeit in der Literatur für viele glasbildende Systeme (einschließlich APIs) mit verschiedenen Arten von Wechselwirkungen gezeigt wurde40,46,47,48.

Schließlich haben wir die Eyring-Formel49 verwendet:

Dabei sind kB und h die Boltzmann- bzw. Planck-Konstanten zur Berechnung der Aktivierungsentropie und Enthalpie für den β-Relaxationsprozess in TICA (\(\Delta {S}_{\beta }\) und \(\Delta {H}_{\beta }\) bei Umgebungstemperatur und erhöhtem p. Zu diesem Zweck wurden Abhängigkeiten \(\mathrm{ln}\left({\tau }_{\beta }T\right)\) versus 1/T (siehe Abb. S3 in der SI) an die lineare Funktion angepasst. Darüber hinaus haben wir \(\Delta {S}_{\beta }\) (ein Maß für die durch die Relaxation induzierte lokale molekulare Reorganisation) aus dem Schnittpunkt mit der y-Achse \(\left[\mathrm{ln} \left(\frac{h}{{k}_{B}}\right)-\left(\frac{\Delta {S}_{\beta }}{R}\right)\right]\), während \(\Delta {H}_{\beta }\), das in der Arrhenius-Gleichung (Gl. 6) mit \({E}_{\beta }\) identifiziert wird, aus der Steigung der Geraden \( \left[\frac{\Delta {H}_{\beta }}{R}\right]\). Die erhaltenen Werte beider Parameter sind in den rechten Einschüben in Abb. 6 als Funktion des Drucks dargestellt. Wie dargestellt, sind sowohl \(\Delta {S}_{\beta }\) als auch \(\Delta {H}_{\beta } \) (Werte, die mit \({E}_{\beta }\) vergleichbar sind und unter denselben thermodynamischen Bedingungen ermittelt wurden) nehmen mit zunehmender Kompression zu. Im Kontext von \(\Delta {S}_{\beta }\) bedeutet der positive Wert dieses Parameters die intermolekulare Kooperativität der sekundären (β)-Relaxation in TICA, also die dafür verantwortliche Korrelation der molekularen Bewegungen Verfahren. Wichtig ist, dass der Anstieg von \(\Delta {S}_{\beta }\) mit p im Fall des untersuchten Arzneimittels nicht signifikant ist (von 105 J/mol⋅K bei 0,1 MPa auf 108 J/mol⋅K bei 340 MPa). Ein ähnliches Verhalten wurde für einige Polymere beobachtet, d. h. PPGE und Poly(vinylacetat) (PVAc), allerdings waren die erhaltenen Werte der Aktivierungsentropie deutlich niedriger (21,3–21,6 J/mol⋅K und 6,2–14,6 J/mol). ⋅K für das erstere bzw. letztere System)50. Im Gegenzug wurden von einigen etwas größere Änderungen von \(\Delta {S}_{\beta }\) (von 94 J/mol⋅K bei 0,1 MPa auf 120 J/mol⋅K bei 230 MPa)44 berichtet Wir haben uns für den β-Modus in Itraconazol entschieden und erklärt, dass dies auf einige Änderungen in der molekularen Spezialanordnung in der komprimierten Probe zurückzuführen sei. Darüber hinaus haben wir auch eine deutliche Variation von \(\Delta {S}_{\beta }\) nachgewiesen (von 0,6 J/mol⋅K bei 0,1 MPa bis 78,1 J/mol⋅K bei 115 MPa und 27,8 J/mol). ⋅K bei 160 MPa) für Probucol – ein API, das bei erhöhtem p schwache O-H⋯S-Bindungen bildet (die bei Umgebungs-p fehlen)51. Im Fall von TICA ist der leichte Anstieg von \(\Delta {S}_{\beta }\) mit p nicht mit den Änderungen im H-Brückenmuster aufgrund der Kompression verbunden, wie aus dem komplementären FTIR abgeleitet werden kann Studien zum druckverdichteten Glas. Man sollte annehmen, dass es mit der Solvatisierung von Ionen (ionischen Verunreinigungen in der Probe) um das TICA-Molekül herum zusammenhängt. An dieser Stelle ist es erwähnenswert, dass dieses Problem im Fall von Wasser gut untersucht wurde, wo die Neuorientierungsdynamik selbst in stark verdünnten Lösungen stark durch Ionen beeinflusst wird52. Darüber hinaus verändern oder verlangsamen Ionen je nach Wechselwirkungsstärke die Wasserdynamik. Es ist jedoch zu beachten, dass die Ionenkonzentration in unserem System marginal war, da sich die gemessene Leitfähigkeit (\({\sigma }_{dc}\)) mit den untersuchten T und p im Bereich von 10−10–10−13 S änderte /cm, während sie in der Nähe der Tg in der Größenordnung von 10−15 S/cm lag; siehe Abb. S2 in der SI. Darüber hinaus war es wichtig, dass die Probe während der dielektrischen Messungen im Kondensator eingeschlossen und von einem inerten Medium (Öl) umgeben war, sodass die Konzentration der Verunreinigungen konstant blieb. In unseren Experimenten hing die Variation der Gleichstromleitfähigkeit nur mit den Mobilitätsänderungen zusammen, die durch die Viskositätsänderungen hervorgerufen wurden. Basierend auf den oben genannten Informationen scheint es, dass die Solvatisierung ionischer Verunreinigungen keinen Einfluss auf den Wert der Aktivierungsentropie für den β-Prozess in TICA hat. Daher kann man vermuten, dass die beobachtete Variation dieses Parameters auf einige kleine Konformations-/Molekülvariationen von API-Molekülen bei hohem p zurückzuführen sein könnte.

In dieser Arbeit wurden DSC-, FTIR- und BDS-Techniken angewendet, um thermische Eigenschaften, Variationen in der Population von H-Bindungen sowie die Molekulardynamik (im flüssigen, unterkühlten flüssigen und glasigen Zustand) bei Umgebungs- und erhöhtem Druck zu untersuchen in Ticagrelor. Interessanterweise zeigten unsere umfassenden dielektrischen HP-Untersuchungen eine starke Empfindlichkeit der strukturellen (α)-Relaxation gegenüber Kompression (was sich in einem hohen Wert des Parameters dTg/dp = 163 K/GPa widerspiegelt) sowie die Erfüllung der TPS-Regel (eine Konstante). Form des α-Peaks bei verschiedenen Kombinationen von T und p für dasselbe τα). Weitere FTIR-Messungen an gewöhnlichen und druckverdichteten Gläsern von TICA sowie ein Vergleich der erhaltenen Daten mit denen, die für ein anderes wasserstoffgebundenes API – RTV – ermittelt wurden, zeigten, dass das Fehlen von Änderungen im H-Brückenmuster bei Kompression dafür verantwortlich ist Das. Darüber hinaus ergaben zusätzliche BDS-Messungen, die an der untersuchten Substanz bei T < Tg/p > pg durchgeführt wurden, dass (1) bei isochronen Bedingungen ein konstantes Verhältnis von struktureller und sekundärer (β-JG-Typ) Relaxationszeit besteht; (2) Die Aktivierungsentropie für den β-Modus, ΔSβ, hat einen positiven Wert (was auf die intermolekulare Kooperativität dieses Prozesses schließen lässt) und nimmt mit der Kompression leicht zu, wahrscheinlich aufgrund kleiner Konformations-/Molekülvariationen von API-Molekülen bei hohem p. Unsere Studien eröffnen eine interessante Diskussion über den Zusammenhang zwischen den Änderungen im H-Brückenmuster und der Form des Strukturrelaxationsprozesses bei verschiedenen thermodynamischen Bedingungen, der indirekt durch die Untersuchung der Eigenschaften des druckverdichteten Glases untersucht werden kann.

Ticagrelor (TICA) [der IUPAC-Name: (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]amino]-5-propylsulfanyltriazolo[ 4,5-d]Pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentan-1,2-diol] mit einem Molekulargewicht Mw = 522,57 g⋅mol−1 und einer Reinheit ≥ 98 % wurde von Sigma Aldrich und geliefert ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Das gewöhnliche Glas (OG) von TICA wurde durch Schmelzen der kristallinen Probe bei T = 413 K und schnelles Abkühlen der erhaltenen Flüssigkeit (Verglasungsmethode) erhalten. Die Herstellung des druckverdichteten Glases (PDG) von TICA umfasste jeweils (1) das Komprimieren der Probe auf p = 400 MPa bei T = 385 K; (2) Abkühlen auf T = 283 K und (3) Druckentlastung. Infrarotmessungen an OG und PDG (und dielektrische Untersuchungen an OG) wurden unmittelbar nach ihrer Herstellung durchgeführt.

Die thermischen Eigenschaften von TICA wurden mit einem Mettler-Toledo-DSC-Gerät untersucht, das mit einem HSS8-Keramiksensor mit 120 Thermoelementen sowie einem Kühlzubehör für flüssigen Stickstoff ausgestattet war. Das Instrument wurde für Temperatur und Enthalpie mit Indium- und Zinkstandards und für die Wärmekapazität (Cp) mit einer Saphirscheibe kalibriert. Die kristalline Probe von TICA wurde in einen Aluminiumtiegel (40 µL) gegeben und versiegelt. Als nächstes wurde es über seine Schmelztemperatur erhitzt, abgeschreckt (mit einer Rate von 20 K/min) und über einen T-Bereich von 170–430 K gescannt. Die Heizrate betrug 10 K/min. Der Schmelzpunkt wurde als Maximum des Peaks bestimmt, wohingegen die Glasübergangstemperatur als Mittelpunkt des Wärmekapazitätszuwachses bestimmt wurde.

Dielektrische Messungen von TICA wurden mit einem dielektrischen Spektrometer (Novo-Control Alpha, Hundsangen, Deutschland) im Frequenzbereich von 10−1 bis 106 Hz bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die Probe wurde zwischen zwei Edelstahl-Flachelektroden des Kondensators (Durchmesser: 20 mm) mit einem Abstand von 0,1 mm und einem Teflon-Abstandshalter platziert und auf einem Kryostaten montiert. Die Temperaturen wurden durch ein Quatro-System unter Verwendung eines trockenen Stickstoffgaskryostaten mit einer Stabilität von besser als 0,1 K gesteuert.

Für BDS-Experimente bei erhöhtem p wurde zusätzlich ein Hochdruck-Unipress-Aufbau (Warszawa, Polen) mit einem speziellen selbstgebauten flachen Parallelkondensator (Durchmesser: 20 mm; Spalt: 0,081 mm) verwendet. Wir haben einen dünnen Teflon-Abstandhalter angebracht, um einen festen Abstand zwischen den Platten aufrechtzuerhalten. Während der Messung wurde der Probenkondensator sorgfältig mit Teflonband versiegelt und abgedeckt, um ihn vom Silikonöl zu trennen. Der Druck wurde mit einem Tensometer der Marke Nova Swiss mit einer Auflösung von 1 MPa gemessen, während die Temperatur mit einer Genauigkeit von 0,1 K mit einem Kühl- und Wärmethermostat (HUBER GmbH, Deutschland) eingestellt wurde.

Umfangreiche isotherme und isobare Messungen für das untersuchte API wurden unter folgenden thermodynamischen Bedingungen durchgeführt: im unterkühlten flüssigen Zustand: isotherme Messungen: T = 347 K (p = 0,1–120 MPa), T = 381 K (p = 120–300 MPa). ), isobare Messungen: p = 0,1 MPa (T = 333–363 K), p = 120 MPa (T = 350–383 K), p = 170 MPa (T = 357–381 K); im glasigen Zustand: isotherme Messungen: T = 273 K (p = 60–340 MPa), isobare Messungen: p = 0,1 MPa (T = 173–298 K), p = 170 MPa (T = 273–333 K), p = 340 MPa (T = 273–353 K).

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Forschung wurde vollständig vom Nationalen Wissenschaftszentrum (Polen) finanziert, Fördernr.: Opus 21 Nr. 2021/41/B/NZ7/01654. Zum Zweck des Open Access hat der Autor eine öffentliche CC-BY-Urheberrechtslizenz auf alle aus dieser Einreichung resultierenden Author Accepted Manuscript (AAM)-Versionen angewendet.

Institut für Chemie, Fakultät für Naturwissenschaften und Technik, Schlesische Universität in Kattowitz, Szkolna 9, 40-007, Kattowitz, Polen

Paulina Jesionek & Barbara Hachuła

Abteilung für Pharmakognosie und Phytochemie, Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften in Sosnowiec, Schlesische Medizinische Universität in Kattowitz, Jagiellonska 4, 41-200, Sosnowiec, Polen

Paulina Jesionek & Ewa Kaminska

Abteilung für Statistik, Abteilung für Instrumentelle Analyse, Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften in Sosnowiec, Schlesische Medizinische Universität in Kattowitz, Ostrogorska 30, 41-200, Sosnowiec, Polen

David Heczko

Institut für Physik, Fakultät für Naturwissenschaften und Technik, Schlesische Universität in Kattowitz, 75 Pulku Piechoty 1, 41-500, Chorzow, Polen

Kamil Kaminski

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PJ führte dielektrische Messungen, deren Analyse und Visualisierung durch; DH beteiligte sich teilweise an den BDS-Messungen und Datenanalysen; BH führte FTIR-Experimente durch; KK und EK überwachten die Messung, Datenanalyse und Diskussion der Ergebnisse; PJ und EK haben den Artikel geschrieben und überarbeitet.

Korrespondenz mit Paulina Jesionek oder Ewa Kamińska.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Jesionek, P., Heczko, D., Hachuła, B. et al. Hochdruckstudien im unterkühlten und glasigen Zustand des stark assoziierten pharmazeutischen Wirkstoffs Ticagrelor. Sci Rep 13, 8890 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35772-7

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Eingegangen: 06. Oktober 2022

Angenommen: 23. Mai 2023

Veröffentlicht: 01. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35772-7

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