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Sep 19, 2023

ZURÜCKGEZOGENER ARTIKEL: Ein natürlicher Lebensmittelsüßstoff mit Anti-Aging-Wirkung

Onkogenese Band 5, Seite

Onkogenese Band 5, Seite e217 (2016)Diesen Artikel zitieren

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Mogrosid V ist ein Triterpenoid, das aus der traditionellen chinesischen Heilpflanze Siraitia grosvenorii isoliert wird. Mogrosid V hat einen hohen Süßegrad und einen niedrigen Kaloriengehalt. Hier fanden wir heraus, dass Mogrosid V in In-vitro- und In-vivo-Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs eine hemmende Wirkung auf das Tumorwachstum besitzt, indem es die Apoptose und den Stillstand des Zellzyklus von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen (PANC-1-Zellen) fördert, was teilweise durch die Regulierung von STAT3 vermittelt werden kann Signalweg. Diese Ergebnisse wurden in vivo in einem Maus-Xenotransplantatmodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs bestätigt. Bei Xenotransplantattumoren wurden Ki-67 und PCNA, die am häufigsten verwendeten Marker für die Tumorzellproliferation, nach intravenöser Verabreichung von Mogrosid V herunterreguliert. Terminale Desoxynukleotidyltransferase-dUTP-Nick-End-Markierungstests zeigten, dass die Behandlung mit Mogrosid V die Apoptose von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen förderte Xenotransplantat-Tumoren. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass die Behandlung mit Mogrosid V die Expression von CD31-markierten Blutgefäßen und des proangiogenen Faktors Vascular Endothelial Growth Factor in den Xenotransplantaten signifikant reduzierte, was darauf hindeutet, dass Mogrosid V das Wachstum von Pankreastumoren durch Hemmung der Angiogenese und Reduzierung der Gefäße begrenzen könnte Dichte. Diese Ergebnisse zeigen daher, dass die natürliche, süß schmeckende Verbindung Mogrosid V die Proliferation und das Überleben von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen hemmen kann, indem sie auf mehrere biologische Ziele abzielt.

Krebs stellt eine große Bedrohung für die menschliche Gesundheit dar und beeinträchtigt die Lebensqualität erheblich. Krebspatienten leiden beispielsweise unter Müdigkeit, Schwäche und starken Schmerzen. Darüber hinaus haben Chemotherapeutika, die bei der Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden, zahlreiche Nebenwirkungen, die die Lebensqualität ebenfalls stark beeinträchtigen. Daher ist es besonders wichtig, die Wirksamkeit von Krebsmedikamenten zu erhöhen und die Nebenwirkungen der Chemotherapie zu reduzieren, um einen nachhaltigen und effektiven Chemotherapieverlauf sicherzustellen.

Die Chemotherapie ist eine der wichtigsten Antitumortherapien. Chemotherapeutika können die Lebensqualität erheblich verbessern und das Überleben verlängern. Daher ist die Suche nach hochwirksamen Chemotherapeutika mit geringer Toxizität ein Hauptschwerpunkt der onkologischen Forschung. Obwohl das Screening pharmakologisch aktiver Verbindungen in Pflanzen ein wichtiger Ansatz für die Entwicklung neuer Medikamente ist, sind Pflanzen, die pharmakologisch aktive Verbindungen enthalten können, weit verbreitet und zahlreich und die Verbindungen sind komplex. Daher ist das stichprobenartige Screening pflanzlicher Arzneimittel mühsam. Die traditionelle chinesische Medizin verwendet Pflanzen, deren klinische Wirksamkeit seit Tausenden von Jahren nachgewiesen ist, und stellt so eine große Ressource für die Arzneimittelentwicklung dar.1, 2 Daher kann das Screening einzelner Verbindungen, die in chinesischen Kräutermedikamenten eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen, ein wichtiger Ansatz für die Entwicklung sein neue Therapien.

Zu den in der traditionellen chinesischen Medizin häufig verwendeten Pflanzen gehört Siraitia grosvenorii, eine endemische Pflanze in China, die hauptsächlich in der Provinz Guangxi angebaut wird und mehr als 90 % der weltweiten S. grosvenorii-Produktion ausmacht. Im Jahr 1997 genehmigte das chinesische Gesundheitsministerium S. grosvenorii-Saponine als Süßungsmittel in verschiedenen Arten von Lebensmitteln. S. grosvenorii-Saponine sind die wichtigsten Süßstoffe in S. grosvenorii und sind mehrere hundertmal süßer als Saccharose.

S. grosvenorii gehört zur ersten Gruppe von „medizinischen und essbaren“ Arzneimitteln, die im Arzneibuch der Volksrepublik China3 aufgeführt sind, in dem die Hauptwirkungen von S. grosvenorii als „wärmefreisetzend und lungenbefeuchtend, wohltuend für den Rachenraum“ aufgeführt sind und Stimme, erleichtert den Stuhlgang und wirkt abführend.' Derzeit konzentrieren sich Studien zu S. grosvenorii auf sein antioxidatives,4, 5 entzündungshemmendes6 sowie blutfett- und zuckersenkendes Potenzial.7 Allerdings sind die zahlreichen Studien zu S. grosvenorii bisher nicht umfassend genug. Insbesondere ist es ihnen nicht gelungen, einen klaren Wirkmechanismus zu liefern und die vollständigen pharmakologischen Wirkungen dieser Heilpflanze zu charakterisieren. Insbesondere wurde die Verwendung von S. grosvenorii bei der Entwicklung von Medikamenten gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht untersucht.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine bösartige Erkrankung, die den Glukosestoffwechsel beeinträchtigt.8, 9 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sollten daher eine übermäßige Zuckeraufnahme vermeiden, da ein chronischer übermäßiger Zuckerkonsum das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs erhöht. Allerdings konsumieren die meisten Menschen im Alltag süße Speisen und Getränke. Daher wäre ein Mittel zur Krebsbehandlung zusammen mit einem klinisch zugelassenen Süßstoff besonders vorteilhaft für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dabei wurde beobachtet, dass aus S. grosvenorii extrahiertes Mogrosid V die Proliferation und das Überleben von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen über den STAT3-Weg sowohl in vivo als auch in vitro hemmte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mogrosid V ein vielversprechendes Krebsmedikament für den täglichen Gebrauch mit relativ wenigen Nebenwirkungen sein könnte.

Wir untersuchten die Auswirkungen von Mogrosid V (Abbildung 1a) auf die Proliferation von PANC-1-Zellen und anderen Tumortypen in Flüssigzellkulturen mithilfe des MTT-Assays. Wie in Abbildung 1b gezeigt, hemmte Mogrosid V dosis- und zeitabhängig die Proliferation von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen und anderen Tumorzelltypen und zeigte eine sehr geringe Zytotoxizität gegenüber der nicht tumorigenen Epithelzelllinie L02. Um weiter zu bestimmen, ob die antiproliferativen Wirkungen von Mogrosid V mit der Induktion von Apoptose und/oder Nekrose zusammenhängen, wurden mit Mogrosid V behandelte Zellen mit terminalen Desoxynukleotidyltransferase-dUTP-Nick-End-Markierungstests (TUNEL) analysiert. Nach 24-stündiger Behandlung mit Mogrosid V stieg der Prozentsatz der TUNEL-positiven Zellen konzentrationsabhängig an und reichte von 2,91 % bei den nicht behandelten Kontrollzellen bis zu 92,25 % bei den mit 250 μmol/l Mogrosid behandelten Zellen V (Abbildung 1c).

Mogrosid V hemmt die Proliferation und induziert Apoptose in kultivierten Zellen. (a) Chemische Struktur von Mogrosid V, extrahiert aus S. grosvenorii. (b) Diagramm der MTT-Assay-Ergebnisse, das die Rate der Zellproliferationshemmung in PANC-1 und anderen mit Mogrosid V behandelten Tumorzelltypen anzeigt. (c) Repräsentative Bilder von Zellen, die für TUNEL-Reaktions-Apoptose-Assays auf Objektträger plattiert wurden. Der Prozentsatz der Zellen, die Apoptose durchliefen, stieg mit steigenden Mogrosid-V-Konzentrationen. Die Ergebnisse wurden in drei unabhängigen Experimenten gewonnen.

Um die Hemmung der Zellproliferation und -lebensfähigkeit durch Mogrosid V weiter zu untersuchen, wurden die Apoptose und die Zellzyklusverteilung von PANC-1-Zellen, die mit Mogrosid V-Konzentrationen im Bereich von 0 bis 250 μmol/l behandelt wurden, mittels Durchflusszytometrie untersucht. Annexin V-Durchflusszytometrietests ergaben, dass Mogrosid V Apoptose in PANC-1-Zellen verursachte. Wie in den Abbildungen 2a und b dargestellt, induzierte Mogrosid V konzentrations- und zeitabhängig Apoptose in PANC-1-Zellen. Wir fanden außerdem heraus, dass z-VAD-fmk, ein allgemeiner Caspase-Inhibitor, die durch Behandlung mit Mogrosid V induzierte Apoptose von PANC-1-Zellen für 48 Stunden hemmte (Abbildung 2c). Darüber hinaus wurde ein konzentrationsabhängiger Anstieg des G0/G1-Verhältnisses von Mogrosid V beobachtet, der nach Exposition gegenüber der höchsten Dosis (250 μmol/l) einen 1,7-fachen Anstieg im Vergleich zu den unbehandelten Zellen erreichte (Abbildung 2d).

Apoptose- und Zellzyklusanalyse von PANC-1-Zellen, die mit Mogrosid V behandelt wurden. (a) Repräsentative Durchflusszytometriediagramme aus Annexin-V-Assays, die darauf hinweisen, dass Mogrosid V Apoptose in PANC-1-Zellen auf konzentrationsabhängige Weise induzierte und (b) eine zeitabhängige abhängige Art und Weise. (c) PANC-1-Zellen wurden 48 Stunden lang mit oder ohne Mogrosid V (20 μmol/l) in Gegenwart oder Abwesenheit des Apoptose-Inhibitors zVAD (20 μmol/l) behandelt. (d) Grafik mit Angabe der Zellzyklusstadien, die mittels Durchflusszytometrie analysiert wurden. Angegeben ist der Prozentsatz der Zellen in der G0/G1-, S- oder G2/M-Phase des Zellzyklus. In den mit Mogrosid V behandelten Zellen wurde ein Anstieg der G0-G1-Population beobachtet. Die Ergebnisse wurden in drei unabhängigen Experimenten gewonnen.

Der STAT3-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei Zellwachstum, -proliferation und -überleben und ist an verschiedenen Krebsarten beim Menschen beteiligt.10, 11 Wir haben daher die Wirkung der Mogrosid-V-Behandlung auf diesen Signalweg in PANC-1-Zellen durch Western-Blot-Assays untersucht . Wir fanden heraus, dass der Spiegel an phosphoryliertem STAT3 (p-STAT3) in PANC-1-Zellen nach 24-stündiger Behandlung mit Mogrosid V verringert war (Abbildung 3). Wir untersuchten außerdem, ob Mogrosid V die Expression von Proteinen moduliert, die an der Regulierung des Zellzyklus und an apoptotischen Signalwegen beteiligt sind, die dem STAT3-Signalweg nachgeschaltet sind. Die Expression der Cyclin-Kinase-Inhibitoren CDKN1A (p21WAF1) und CDKN1B (p27),12, 13, 14, die mit dem Stillstand des Zellzyklus in der G0-G1-Phase assoziiert sind,15 wurde durch Mogrosid V nach 24 dosisabhängig erhöht H. Im Gegensatz dazu war die Expression der proproliferativen Zellzyklusregulatoren CCND1 (Cyclin D1), CCNE1 (Cyclin E1) und CDK2 nach der Behandlung mit Mogrosid V verringert.16 Darüber hinaus war die Expression der anti-apoptotischen Proteine ​​BCL2L1 und BCL2 verringert. wohingegen die der proapoptotischen CASP3- und BAX-Proteine ​​nach der 24-stündigen Mogrosid-V-Behandlung erhöht war. Darüber hinaus unterdrückte Mogrosid V die Phosphorylierung der Kinasen stromaufwärts von STAT3, einschließlich der von JAK2 und TYK2 (Abbildungen 3c und d).

Die Wirkung von Mogrosid V auf den STAT3-Signalweg. PANC-1-Zellen wurden 24 Stunden lang verschiedenen Konzentrationen von Mogrosid V ausgesetzt und die Zielproteine ​​wurden durch Immunblotting unter Verwendung spezifischer Antikörper nachgewiesen. (a) Die Phosphorylierung von STAT3 (p-STAT3) und die Expression von Proteinen stromabwärts des STAT3-Signalwegs wurden in den mit Mogrosid V behandelten Zellen unterdrückt. (b) Eine vorläufige Darstellung der Regulierung des STAT3-Signalwegs in PANC-1-Zellen durch Mogrosid V. (c) Die Phosphorylierung von STAT3 zu p-STAT3 und die Proteinexpression von STAT3, P-JAk2, JAK2, P-TYK2 und TYK2 in mit Mogrosid V behandelten PANC-1-Zellen und MiaPaCa-2-Zellen (d) wurde mittels Western Blot untersucht. Die Beta-Actin-Expression diente als Ladekontrolle. Die Ergebnisse wurden in drei unabhängigen Experimenten gewonnen.

Um die Fähigkeit von Mogrosid V zu bestimmen, das Tumorwachstum in vivo zu hemmen, untersuchten wir die Antitumoraktivität von Mogrosid V gegen PANC-1-Tumoren in einem Nacktmaus-Xenotransplantatmodell, indem wir Versuchsmäusen 3 Tage/Woche über 5 Jahre lang verschiedene Dosen Mogrosid V intravenös injizierten Wochen. Das Tumorwachstum war bei den mit Mogrosid V behandelten Mäusen bei allen bewerteten Dosen im Vergleich zu den Kontrollmäusen signifikant gehemmt (Abbildung 4a). Die Mäuse wurden getötet und die Tumoren wurden 35 Tage nach der Xenotransplantation anatomisiert. Das mittlere Tumorvolumen bei den Kontrollmäusen betrug 278,6 ± 0,03 mm3 im Vergleich zu 56,4 ± 0,11 mm3 bei den mit hochdosiertem Mogrosid V behandelten Mäusen (79,7 % Abnahme; P < 0,001). Das Gesamttumorgewicht betrug in der Kontrollgruppe 32,2 ± 1,4 g, während es bei den Mäusen, die die hochdosierte Mogrosid-V-Behandlung erhalten hatten, nur 9,2 ± 1,8 g betrug (Abnahme um 71,4 %; Abbildung 4b). Die Gesamtüberlebensraten wurden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, was den Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Mogrosid V und dem Überleben bestätigte (Überlebenskurve siehe Abbildung 4c). Unsere Daten zeigten, dass Mogrosid V nicht nur das Überleben der Mäuse erhöhen konnte, die für das In-vivo-Bauchspeicheldrüsenkrebsmodell verwendet wurden, sondern auch das der Mäuse, die für die In-vivo-Dickdarmkrebs-HT29- und Kehlkopfkrebs-HEP-2-Xenotransplantatmodelle verwendet wurden (ergänzende Abbildung S1). Die Ergebnisse dieser Xenotransplantat-Experimente stimmten mit den in Abbildung 1b gezeigten In-vitro-Daten überein und deuteten darauf hin, dass Mogrosid V ein wirksamer Tumorwachstumshemmer sein könnte.

Mogrosid V hemmt das Wachstum von PANC-1-Zelltumoren in einem Maus-Xenotransplantat-Tumormodell. Mäusen wurden PANC-1-Zellen implantiert und sie wurden zufällig in fünf Gruppen eingeteilt: eine Kontrollgruppe, NC (normale Kochsalzlösung) und drei Behandlungsgruppen, die dreimal pro Woche Dosen von 2, 10 oder 30 mg/kg Körpergewicht Mogrosid V erhielten. (a) Das durchschnittliche Volumen der Tumor-Xenotransplantate in den fünf Gruppen, gemessen mit Messschiebern, nachdem die Mäuse getötet und der Tumor 35 Tage nach der Behandlung anatomisiert wurden. (b) Das durchschnittliche Gewicht der Tumor-Xenotransplantate in den fünf Gruppen. Das Tumorgewicht war in den Mogrosid-V-Behandlungsgruppen signifikant geringer als in der Kontroll- und NC-Gruppe. Zur statistischen Analyse wurden mit Mogrosid V behandelte Mäuse mit Vehikel-Kontrollmäusen unter Verwendung von Student-t-Tests verglichen; **P<0,01 und ***P<0,001 im Vergleich zu den Kontrollwerten. (c) Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse zeigte, dass die Behandlung mit Mogrosid V signifikant mit dem Gesamtüberleben korrelierte (P < 0,01, unter Verwendung des Log-Rank-Tests wurde P < 0,05 als signifikant angesehen).

Die potenziellen Mechanismen, die der Hemmung des Tumorwachstums durch Mogrosid V in vivo zugrunde liegen, wurden mit IHC-Assays zum Nachweis von Zelltod, Zellproliferation und Angiogenese untersucht. Die TUNEL-Färbung von Gewebeschnitten (Abbildung 5) ergab, dass in der niedrigen Dosis (57,8 % TUNEL-positiv), der mittleren Dosis (73,1 % TUNEL-positiv) und der hohen Dosis (82,1 % TUNEL-positiv) mehr Zellen TUNEL-positiv waren. Mogrosid V-Gruppen im Vergleich zu Zellen in der Kontrollgruppe (5,2 % TUNEL-positiv), was darauf hindeutet, dass Mogrosid V eine hohe Apoptoserate in PANC-1-Tumorzellen induzierte.

Immunhistochemische Analyse der Apoptose von PANC-1-Zell-Xenotransplantat-Tumoren. Die Zellen wurden mit der TUNEL-Methode gefärbt und durch Vergleich mit der Vehikelkontrolle auf Apoptose hin bewertet. Die Bilder auf der linken Seite veranschaulichen den Grad der TUNEL-Färbung in den PANC-1-Zellen, aus denen der Tumor in der Kontroll- und Mogrosid-V-Behandlungsgruppe besteht. Die Grafiken auf der rechten Seite zeigen einen konzentrationsabhängigen Anstieg der TUNEL-Färbung von Mogrosid V, der durch Zählen von Gewebeschnitten von acht unabhängigen Tumoren bestimmt wurde. Zur statistischen Analyse wurden mit Mogrosid V behandelte Mäuse mit Vehikel-Kontrollmäusen unter Verwendung von Student-t-Tests verglichen; ***P<0,001 im Vergleich zu den Kontrollwerten.

Als nächstes untersuchten wir die Zellproliferation in den Tumoren mithilfe von IHC zum Nachweis von PCNA und Ki-67. Die Anzahl der Zellen, die diese Marker exprimierten, war in allen Mogrosid-V-Behandlungsgruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen signifikant verringert (P < 0,001) (Abbildung 6). Die PCNA- und Ki-67-mRNA-Expression in vivo wurde durch Echtzeit-PCR-Assays (RT-PCR) bewertet (Abbildung 6). Mogrosid V reduzierte deutlich die PCNA- und Ki-67-mRNA-Expression, was mit den in Abbildung 6 gezeigten IHC-Daten übereinstimmte (P < 0,001). Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass Mogrosid V das Überleben und die Proliferation von Tumorzellen hemmt.

Die Wirkung von Mogrosid V auf die Expression von PCNA und Ki-67 in PANC-1-Xenotransplantat-Tumoren. (a) Bilder der immunhistochemischen Färbung und der RT-PCR-Analyse, die darauf hinweisen, dass Mogrosid V die PCNA-Expression hemmt. (b) Bilder der immunhistochemischen Färbung und der RT-PCR-Analyse, die darauf hinweisen, dass Mogrosid V die PCNA-Expression hemmt. Die Daten stellen den Mittelwert ± Standardabweichung dar. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des Student-t-Tests durchgeführt. ***P<0,001 im Vergleich zu den Kontrollwerten.

Schließlich haben wir festgestellt, ob Mogrosid V die mikrovaskuläre Dichte (MVD) und die Angiogenese in Tumoren beeinflusst. Wie in Abbildung 7a gezeigt, war die Expression des proangiogenen Faktors vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) in den Mogrosid-V-Behandlungsgruppen geringer (22,82 % der Zellen waren VEGF+ in der höchsten Dosierungsgruppe) als in der Kontrollgruppe (64,71). % der Zellen waren positiv; P<0,001); Somit gab es nach der Behandlung mit der höchsten Mogrosid-V-Dosis 64,73 % weniger VEGF-exprimierende Zellen. Um die Wirkung der Mogrosid-V-Behandlung auf MVD in den Tumoren zu untersuchen, wurden Blutgefäße mit CD31 markiert (Abbildung 7b) und MVD entsprechend berechnet zur Weidner-Methode. Der MVD-Wert (Abbildung 7c) in der mit Mogrosid V behandelten Gruppe (4,11) war deutlich niedriger als der in der Kontrollgruppe (37,23; 88,96 % Abnahme, P < 0,001). Diese Ergebnisse zeigten, dass Mogrosid V die Tumorangiogenese dosisabhängig hemmte.

Bestimmung der Angiogenese durch immunhistochemische Analyse der VEGF- und CD31-Expression. Die VEGF- und CD31-Proteinexpression war in PANC-1-Tumoren signifikant herunterreguliert. (a) Immunhistochemische Färbung von VEGF in Xenotransplantat-Tumoren jeder der angegebenen Kontroll- und Mogrosid-V-Behandlungsgruppen. (b) Repräsentative Bilder der immunhistochemischen CD31-Färbung in Xenotransplantattumoren jeder der angegebenen Kontroll- und Mogrosid-V-Behandlungsgruppen. (c) Diagramm der MVD-Messungen in Abschnitten von Xenotransplantat-Tumoren, bestimmt durch CD31-Expression. Die Daten stellen den Mittelwert ± SD dar. Die statistische Analyse wurde mit dem Student-t-Test durchgeführt. *P<0,05, **P<0,01 und ***P<0,001 im Vergleich zu den Kontrollwerten.

In dieser Studie wurde ein zellulärer und molekularer Ansatz verwendet, um die Mechanismen zu bestimmen, die der Zellteilung und der Regulierung des Überlebens von PANC-1-Tumoren durch Mogrosid V zugrunde liegen. Unsere Ergebnisse zeigten deutlich, dass die Behandlung mit Mogrosid V das Wachstum von Tumorzellen hemmte, Apoptose induzierte und eine Tumorregression verursachte. Darüber hinaus hemmte Mogrosid V nicht nur die Proliferation von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen, sondern auch die von U937- und A549-Krebszellen. Im Gegensatz dazu hatte Mogrosid V in äquivalenten Konzentrationen eine minimale Wirkung auf normale menschliche Leberzellen (L02) (Abbildung 1b). Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Mogrosid V für normale Zellen möglicherweise weniger toxisch ist als für Krebszellen.

Bisher waren die biochemischen Ziele von Mogrosid V nicht aufgeklärt. Hier haben wir mithilfe von Western Blot gezeigt, dass Mogrosid V die Proteinexpression von STAT3 reguliert. Darüber hinaus hemmte Mogrosid V die nachgeschalteten Ziele des STAT3-Signalwegs, die die Zellproliferation fördern (CCND1, CCNE1 und CDK2), und regulierte gleichzeitig Zellzyklusinhibitoren (CDKN1A und CDKN1B). Diese Effekte stehen im Einklang mit unserem Befund eines dosisabhängigen Stillstands des G0-G1-Zellzyklus in mit Mogrosid V behandelten PANC-1-Zellen.17 Wir fanden außerdem heraus, dass die Behandlung mit Mogrosid V antiapoptotische Signale stromabwärts von STAT3 (z. B. BCL2) inhibierte und BCL2L1),18, 19 was mit einem Anstieg der Expression der proapoptotischen Proteine ​​CASP3 und BAX einherging.20, 21 Wir fanden außerdem heraus, dass die Apoptose von PANC-1-Zellen teilweise durch den Caspase-Inhibitor z-VAD-fmk blockiert wurde (Abbildung 2c), was darauf hindeutet, dass die durch Mogrosid V induzierte Apoptose teilweise über den Caspase-Weg vermittelt werden könnte.

Unsere mit den PANC-1-Xenotransplantatmodellen erzielten Ergebnisse zeigten, dass Mogrosid V das Tumorwachstum in vivo wirksam hemmte. Darüber hinaus verringerte Mogrosid V ähnlich wie unsere In-vitro-Befunde auch die Lebensfähigkeit und Proliferation der Zellen in vivo und reduzierte p-STAT3 in PANC-1-Tumoren in dosisabhängiger Weise (ergänzende Abbildung S2). TUNEL-Assays ergaben, dass Mogrosid V die Apoptose stark induzierte. Die proliferative Aktivität in Xenotransplantattumoren wurde vom IHC für Ki-67 und PCNA bewertet. Ki-67 ist ein Zellproliferationsmarker, der in allen Phasen des Zellzyklus außer der G0-Phase exprimiert wird.22, 23 PCNA, ein 36-kD-DNA-Polymerase-Delta-Hilfsprotein, das an der Proliferation neoplastischer und nicht-neoplastischer Zellen beteiligt ist. 24, 25 wird spezifisch in proliferierenden Zellkernen exprimiert und häufig zur Messung der Tumorzellproliferation verwendet. Die Expression von Ki-67 und PCNA war in PANC-1-Xenotransplantat-Tumoren in allen Mogrosid-V-Behandlungsgruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen verringert und korrespondierte mit einer Verringerung des Tumorgewichts. Somit kann Mogrosid V pharmakologisch wirken, indem es die Proliferation von PANC-1-Zellen hemmt und gleichzeitig Apoptose induziert, wodurch anschließend das Wachstum von Pankreastumoren begrenzt wird.

Schließlich stellten wir fest, dass die VEGF-Expression und MVD in PANC-1-Xenotransplantat-Tumoren verringert waren. VEGF spielt eine wichtige Rolle bei der Angiogenese sowohl in Tumoren als auch in gesundem Gewebe.26, 27 Diese Daten legen daher nahe, dass Mogrosid V das Wachstum von Pankreastumoren verhindern kann, indem es die Angiogenese über einen VEGF-abhängigen Mechanismus hemmt. Dies würde folglich zu einer verminderten MVD und damit zu einem geringeren Tumorwachstum führen. STAT3 ist ein wesentlicher Mediator der VEGF-Transkription, indem es direkt an den VEGF-Promotor bindet und dadurch die Angiogenese induziert.28, 29 Unsere Studie zeigte, dass Mogrosid V die Aktivierung des STAT3-Proteins in PANC-1-Krebszellen signifikant hemmte und gleichzeitig die VEGF-Proteinspiegel in vivo senkte . Dieser Befund legt nahe, dass die antiangiogenen Wirkungen von Mogrosid V möglicherweise auf der Fähigkeit von Mogrosid V beruhen, die Aktivierung von STAT3 zu verhindern.

Unsere Studie wurde durch die Tatsache eingeschränkt, dass wir die Auswirkungen einer stabilen Überexpression von STAT3 oder einer Deletion von STAT3 in den PANC-1-Zellen, die als Tumor-Xenotransplantate verwendet wurden, nicht untersuchten. Die Wirksamkeit der Behandlung mit Mogrosid V unter diesen Bedingungen ist nicht bekannt und wird im Mittelpunkt unserer zukünftigen Studien stehen.

Zusammenfassend haben wir durch In-vitro- und In-vivo-Experimente herausgefunden, dass Mogrosid V die Proliferation von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen hemmt und die Tumorapoptose fördert. Darüber hinaus beeinträchtigte Mogrosid V die Angiogenese bei Pankreastumoren. Daher legen unsere Ergebnisse nahe, dass Mogrosid V eine potenzielle Antikrebsverbindung sein könnte, die auf den STAT3-Signalweg wirkt. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass Mogrosid V nicht nur das Fortschreiten des Tumors in vivo verhindern, sondern auch das Überleben der Mäuse erhöhen kann, was darauf hindeutet, dass diese natürliche Verbindung möglicherweise eine potenzielle therapeutische Aktivität besitzt. Da Mogrosid V ein natürlicher Süßstoff ist, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen wurde, kann es für den täglichen Verzehr als Zusatz zu Nahrungsmitteln und Getränken zur Vorbeugung oder Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs verwendet werden.

Mogroside V wurde von Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) gekauft. Alle anderen Reagenzien wurden ebenfalls von Sigma-Aldrich bezogen, sofern nicht anders angegeben.

Die humane Pankreas-Adenokarzinom-Zelllinie PANC-1 wurde vom Shanghai Cell Biology Institute (Shanghai, China) erhalten. PANC-1-Zellen wurden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium, ergänzt mit 10 % hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum (Gibco, Grand Island, NY, USA), 100 μg/ml Streptomycin und 100 U/ml Penicillin, unter einer angefeuchteten 5 % CO2-Atmosphäre kultiviert bei 37 °C. Die menschlichen Pankreas-Adenokarzinom-Zelllinien MiaPaCa-2 und CFPAC-1, A549-Lungenadenokarzinom, menschliche U937- und L02-normale menschliche Leberzellen wurden vom Shanghai Cell Biology Institute erhalten. MiaPaCa-2- und CFPAC-1-Zellen wurden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium kultiviert und A549-, U937- und L02-Zellen wurden in RPMI1640 kultiviert. Alle Medien wurden mit hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum (10 %), 100 μg/ml Streptomycin und 100 U/ml Penicillin ergänzt. Die Zellen wurden bei 37 °C und 5 % CO2 gehalten.

Die Zellen wurden in Zellkulturplatten mit 96 Vertiefungen in einer Anfangskonzentration von 1 × 104 Zellen/ml gegeben und mit den angegebenen Konzentrationen von Mogrosid V inkubiert. Nach 24 oder 72 Stunden Inkubation wurde MTT-Lösung (5 mg/ml) zugegeben in die Vertiefungen gegeben und die Zellen weitere 4 Stunden inkubiert. Das Wachstumsmedium wurde entfernt und die durch Oxidation des MTT-Farbstoffs gebildeten Formazankristalle wurden durch Messung der Absorption bei 490 nm mit einem ELISA-Lesegerät analysiert.30, 31

Die Zellen wurden durch eine TUNEL-Reaktion unter Verwendung des In Situ Cell Death Detection Kit (POD; Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA) auf apoptotische DNA-Strangbrüche markiert, um den Prozentsatz der Zellen zu bestimmen, die Mogrosid V-induzierte Apoptose durchmachen, und mit inkubiert Antidigoxigeninperoxidase für 30 Minuten unter Verwendung von DAB-Substrat. Die apoptotischen Zellen wurden mittels Lichtmikroskopie sichtbar gemacht (Olympus, Tokio, Japan). Zur Quantifizierung apoptotischer Zellen wurde der Anteil TUNEL-positiver Zellen in einer Krebszellpopulation von 300 Zellen in fünf Zufallsfeldern pro Glasobjektträger bestimmt.

Der Zellzyklusstatus wurde mittels Durchflusszytometrie bestimmt. PANC-1-Zellen wurden nach 24-stündiger Behandlung mit Mogrosid V auf Veränderungen in ihrem Zellzyklus analysiert. Die für die Durchflusszytometrie-Experimente verwendeten Zellen waren sowohl schwimmende als auch adhärente Zellen. Nachdem die Zellen mit 70 % Methanol fixiert worden waren, wurden sie mit RNase A behandelt und zur durchflusszytometrischen Analyse Propidiumiodid ausgesetzt. Der Nachweis der Apoptose erfolgte mittels Annexin V-FITC-Färbung mit einem Annexin V-Assay-Kit (Annexin V-FITC Apoptosis Detection Kit; BD Pharmingen, San Diego, CA, USA). Kurz gesagt, PANC-1-Zellen (1 × 105 Zellen) wurden 24 bis 96 Stunden lang mit Mogrosid V kultiviert, gefolgt von einer Markierung mit Annexin V-FITC und Propidiumiodid gemäß den Anweisungen des Herstellers. Der Prozentsatz der Zellen, die in den Kontrollzellen und den mit Mogrosid V behandelten Zellen Apoptose durchmachten, wurde mittels Durchflusszytometrie analysiert. In den Apoptose-Hemmungstests wurden Zellen mit oder ohne Mogrosid V 48 Stunden lang in Gegenwart oder Abwesenheit des Apoptose-Hemmers zVAD (20 μmol/l) inkubiert. Die Ergebnisse wurden mit der CellQuest-Software (BD Biosciences, San Jose, CA, USA) ausgewertet.

Die Zellen wurden 24 Stunden lang mit Mogrosid V behandelt und bei 4 °C in Lysepuffer (0,05 M Tris-HCl, pH 7,4, 1 % Triton X-100, 0,1 M NaCl, 1 % Natriumdesoxycholat und 0,1 % SDS) lysiert 1 mM Phenylmethansulfonylfluorid und ein Proteaseinhibitor. Das unlösliche Proteinlysat wurde durch Zentrifugation entfernt. Etwa 15 μg Protein aus den Zelllysaten wurden durch 12 % SDS-PAGE abgetrennt und anschließend auf eine Polyvinylidenfluoridmembran übertragen. Die folgenden primären Antikörper wurden für die Western-Blot-Analyse verwendet: STAT3 (1:1000-Verdünnung), Phospho-(p)-STAT3, CDKN1A, CDKN1B (p27), BCL2 und β-Actin (alle von Sigma-Aldrich). Nach der Inkubation mit den entsprechenden Sekundärantikörpern (alle von Sigma-Aldrich) wurden die Membranen mit ECL plus (ECL, Amersham Biosciences, GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA) entwickelt. Densitometrische Messungen der Proteinbanden wurden mit dem bildgebenden Densitometer GS-800 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) durchgeführt.

Die In-vivo-Eigenschaften der Pankreastumoren wurden in einem BALB/c-Nacktmäuse-Xenotransplantatmodell untersucht. Ungefähr 8 Wochen alte männliche nackte BALB/c-Mäuse von Vital River (Charles River Ltd. Co., Peking, China) wurden in einer pathogenfreien Umgebung gehalten. Um ein Xenotransplantat-Tumormodell zu etablieren, wurden PANC-1-Zellen (1 × 107) subkutan in die Flanke der Mäuse injiziert. Die Mäuse wurden zufällig in die folgenden fünf Gruppen eingeteilt: (i) unbehandelte Kontrollgruppe, (ii) NC-Gruppe (normale Kochsalzlösung), (iii) 2 mg/kg KG Mogrosid V-Gruppe, (iv) 10 mg/kg KG Mogrosid V Gruppe und (v) 30 mg/kg KG Mogrosid V. Mogrosid V wurde in normaler Kochsalzlösung gelöst und den Mäusen in einem Volumen von 0,1 ml verabreicht. Die Tumoren wurden alle 3 Tage mit einem Messschieber vermessen. Die Tumorvolumina wurden durch Messung der Länge (l) und Breite (w) der Tumoren und durch Berechnung des Tumorvolumens (V=w2l/2) bestimmt.32 Nach 5 Wochen wurden die Mäuse getötet und die Tumore präpariert und entfernt gewogen. Die Hemmungsrate des Tumorwachstums wurde anhand der folgenden Formel berechnet: Hemmungsrate des Tumorwachstums (%) = (1 − MT/MC) × 100, wobei MT und MC die mittleren Tumormassen der Behandlungs- bzw. Kontrollgruppe sind. Die Verwendung der Tiere entsprach den Tierschutzrichtlinien der Universität für Landwirtschaft Peking.

Nach der Präparation wurden die Tumorgewebe sofort in 10 % phosphatgepuffertem Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Die Proliferation von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen wurde durch IHC-Färbung mit entweder einem monoklonalen Maus-PCNA- oder Ki-67-Antikörper (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, USA) und der Anzahl der PCNA- und Ki-67-positiven Zellen geschätzt in einer Population von 200 Zellen, die bei 400-facher Vergrößerung entnommen wurden, wurde gezählt. Anschließend wurden der Markierungsindex für proliferierende Zellkernantigene und der Ki-67-Markierungsindex berechnet. Nach der Behandlung mit Mogrosid V wurde die Vaskularisierung in CD31- und VEGF-immungefärbten Gewebeschnitten bewertet. Der MVD wurde nach der Weidner-Methode berechnet.33, 34 Die TUNEL-Immunhistochemie wurde mit einem In-Situ-Zelltoderkennungskit (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt.

Die Expressionsniveaus der interessierenden mRNA-Transkripte wurden durch RT-PCR-Assays bestimmt.35 Gesamt-RNA wurde aus frischen Tumorgeweben mit TRIzol-Reagenz (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) isoliert. Oligo(dT)-primierte RNA (2 μg) wurde mit SuperScript II Reverse Transkriptase (Promega, Madison, WI, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers revers transkribiert. Die erhaltene cDNA wurde verwendet, um die mRNA-Menge von PCNA und Ki-67 durch PCR mit Taq-DNA-Polymerase (Fermentas, Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA) zu bestimmen. GAPDH wurde als interne Kontrolle verwendet. Die folgenden Primersequenzen wurden für die Amplifikation von PCNA, Ki-67 und GAPDH verwendet: PCNA vorwärts 5'-CCTGCTGGGATATTAGCTCCA-3' und rückwärts 5'-CAGCGGTAGGTGTCGAAGC-3' (Tm = 60 °C, 109 bp); Ki-67 vorwärts 5′-GCCTGCTCGACCCTACAGA-3′ und rückwärts 5′-GCTTGTCAACTGCGGTTGC-3′ (Tm = 60 °C, 127 bp); GAPDH vorwärts 5′-CTGGGCTACACTGAGCACC-3′ und rückwärts 5′-AAGTGGTCGTTGAGGGCAATG-3′ (Tm = 60 °C, 101 bp). Die resultierenden PCR-Proben wurden mittels Gelelektrophorese (1,5 % Agarose) analysiert. Die DNA-Banden wurden mit einem Gel-Dokumentationssystem (Modell Gel Doc 2000; Bio-Rad, Hercules, CA, USA) untersucht.

Die Daten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung von drei unabhängigen Experimenten für die In-vitro-Studie und als n=6 für die In-vivo-Studie dargestellt. Die statistische Signifikanz wurde mithilfe des Student-t-Tests bestimmt. Die Überlebensrate wurde mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und die erhaltenen Werte mit dem Log-Rank-Test verglichen. Die statistische Analyse wurde mit GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA) durchgeführt, wobei P <0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde

Dieser Artikel wurde zurückgezogen. Weitere Einzelheiten finden Sie in der Widerrufsbelehrung: https://doi.org/10.1038/s41389-023-00461-7

Ein Erratum zu diesem Artikel wurde veröffentlicht: https://doi.org/10.1038/oncsis.2017.19

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Wir möchten uns bei der Beijing University of Agriculture Foundation (Nr. 2017516005; Nr. 1086716276) für die Unterstützung bedanken.

C Liu und LH Dai: Diese Autoren haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Schlüssellabor für städtische Landwirtschaft (Nord) des Landwirtschaftsministeriums, Universität für Landwirtschaft Peking, Peking, China

C Liu, DQ Dou & LQ Ma

Nationales technisches Labor für industrielle Enzyme, Tianjin-Institut für industrielle Biotechnologie, Chinesische Akademie der Wissenschaften, Tianjin, China

C Liu, LH Dai & YX Sun

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Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Liu, C., Dai, LH., Dou, DQ. et al. ZURÜCKGEZOGENER ARTIKEL: Ein natürlicher Lebensmittelsüßstoff mit Anti-Bauchspeicheldrüsenkrebs-Eigenschaften. Onkogenese 5, e217 (2016). https://doi.org/10.1038/oncsis.2016.28

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Eingegangen: 30. Oktober 2015

Überarbeitet: 12. Februar 2016

Angenommen: 07. März 2016

Veröffentlicht: 11. April 2016

Ausgabedatum: April 2016

DOI: https://doi.org/10.1038/oncsis.2016.28

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