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Aug 10, 2023

SLCO1B1-Varianten und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor (Enalapril)

Wissenschaftliche Berichte Band 5,

Scientific Reports Band 5, Artikelnummer: 17253 (2015) Diesen Artikel zitieren

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Klinische Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Häufigkeit von Husten bei Chinesen, die Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer einnehmen, viel höher ist als bei anderen Rassengruppen. Husten ist die häufigste Nebenwirkung von Enalapril. Wir untersuchen, ob genetische SLCO1B1-Polymorphismen, von denen zuvor berichtet wurde, dass sie wichtige Determinanten der interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Enalapril sind, mit dem Enalapril-induzierten Husten verbunden sind. Eine Kohorte von 450 Patienten mit essentieller Hypertonie, die 10 mg Enalaprilmaleat einnahmen, wurde hinsichtlich der funktionellen SLCO1B1-Varianten 388A > G (Asn130Asp, rs2306283) und 521T > C (Val174Ala, rs4149056) genotypisiert. Der primäre Endpunkt war Husten, der erfasst wurde, wenn die Teilnehmer während der Enalapril-Behandlung ohne erkennbare Ursache unter Husten und Atemwegsbeschwerden litten. Das SLCO1B1-521C-Allel führte zu einem zweifachen relativen Risiko für Enalapril-induzierten Husten (95 %-Konfidenzintervall [KI] = 1,34–3,04, P = 6,2 × 10–4), und die Haplotypanalyse deutete darauf hin, dass das relative Risiko für Husten das 6,94-fache betrug ( 95 %-KI = 1,30–37,07, P = 0,020) bei SLCO1B1*15/*15-Trägern. Darüber hinaus gab es starke Hinweise auf einen Gendosiseffekt (Prozentsatz mit Husten bei Personen mit 0, 1 oder 2 Kopien des 521C-Allels: 28,2 %, 42,5 % und 71,4 %, Trend P = 6,6 × 10−4). Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, dass SLCO1B1-Varianten stark mit einem erhöhten Risiko für Enalapril-induzierten Husten verbunden sind. Die Ergebnisse werden nützlich sein, um pharmakogenetische Marker für die Enalapril-Behandlung bereitzustellen.

Bluthochdruck ist die häufigste Erkrankung in der Primärversorgung und führt zu Schlaganfall, Myokardinfarkt, Nierenversagen und sogar zum Tod, wenn sie nicht angemessen behandelt wird1. Die Kontrolle von Bluthochdruck kann verbessert werden, indem das Bewusstsein für Bluthochdruck gestärkt und die Behandlung verbessert wird2. Enalapril ist ein Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, der zur Behandlung von primärer Hypertonie, Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion und chronischem Nierenversagen eingesetzt wird. Die Pharmakogenetik als wichtiger Bestandteil der personalisierten oder Präzisionsmedizin untersucht die genetischen Varianten, die die Arzneimittelreaktion bestimmen, um die Arzneimittelwirksamkeit zu verbessern und unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu verhindern3,4. Durch den pharmakogenetischen oder pharmakogenomischen Ansatz wurden zahlreiche häufige genetische Polymorphismen für die Effizienz und Sicherheit der Bluthochdruckbehandlung identifiziert5,6,7,8,9,10.

Zu den häufigen Nebenwirkungen von ACE-Hemmern gehören Husten, erhöhtes Serumkreatinin, Kopfschmerzen, Schwindel, Hautausschlag usw. Husten ist die häufigste Nebenwirkung von ACE-Hemmern und kann innerhalb von Stunden nach der ersten Dosis des Medikaments auftreten11,12. Die gemeldete Inzidenz von Husten bei Patienten, denen ACE-Hemmer verschrieben wurden, liegt zwischen 5 % (Westen) und bis zu 50 % oder mehr (Chinesen). Eine Reihe von Faktoren, die zu der unterschiedlichen Inzidenz von Husten beitragen, umfassen die Stichprobengröße, die Dauer der Nachbeobachtung, die Kohorte der eingeschlossenen Patienten und verschiedene ACE-Hemmer13,14,15. Rassenunterschiede beeinflussen das Auftreten von ACE-Hemmer-induziertem Husten. Bei Chinesen wurde über eine höhere Inzidenz von Husten berichtet als bei Kaukasiern16,17. Bisher wurde in einer Reihe von Studien der Zusammenhang möglicher genetischer Polymorphismen mit ACE-Hemmern-induziertem Husten untersucht, es konnte jedoch nicht bestätigt werden, dass Gene stark für ACE-Hemmer-induzierten Husten prädisponieren18,19,20,21. Die genetische Grundlage des durch ACE-Hemmer verursachten Hustens muss noch geklärt werden.

Das Gen 1B1 (SLCO1B1), Mitglied der organischen Anionentransporterfamilie des gelösten Trägers, kodiert für einen natriumunabhängigen Gallensäuretransporter, das organische Anionentransporterprotein (OATP1B1). OATP1B1 wird spezifisch an der basolateralen Membran von Hepatozyten exprimiert und ist an der hepatischen Clearance vieler Arzneimittel beteiligt, darunter Statine22,23,24, Antidiabetika (Repaglinid und Nateglinid)25,26 und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (Valsartan und Olmesartan)27,28 und ACE-Hemmer (Enalapril und Temocapril)29. Im SLCO1B1-Gen wurden insgesamt 190 häufige Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) mit einer geringen Allelhäufigkeit von mehr als 5 % identifiziert30. Unter diesen wurde gezeigt, dass zwei häufig vorkommende nicht-synonyme SNPs (521T > C, Val174Ala, rs4149056 und 388A > G, Asn130Asp, rs2306283) eine Veränderung der Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) der OATP1B1-Substrate verursachen unsere bisherigen Studien23,25. Darüber hinaus wurde in einer aktuellen Studie berichtet, dass die genetischen Varianten von SLCO1B1 eine wichtige Determinante für die PK von Enalapril in der chinesischen Männerpopulation sind31. Es gibt jedoch keine Studien, die sich auf den Zusammenhang zwischen funktionellen SLCO1B1-Varianten und dem durch ACE-Hemmer verursachten Husten konzentrieren.

Daher haben wir in der vorliegenden Studie untersucht, ob die beiden häufigen SLCO1B1-Genvarianten (521T > C und 388A > G), von denen zuvor berichtet wurde, dass sie lebenswichtige Auswirkungen auf die Funktion der Transportaktivität haben, pharmakogenetische Determinanten für das Auftreten von Husten im Wesentlichen sind Hypertoniker, die in China mit Enalapril behandelt werden.

Insgesamt erhielten 450 Probanden den ACE-Hemmer Enalapril. Enalapril-induzierter Husten trat bei einhundertvierundvierzig Patienten auf und diese Probanden wurden als Hustenpatienten definiert (144), während die anderen Personen ohne Enalapril-induzierten Husten als Kontrollen eingestuft wurden (306). Die demografischen und klinischen Merkmale der gesamten Kohorte sowie derjenigen mit und ohne Enalapril-induzierten Husten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Von diesen Merkmalen unterschieden sich Geschlecht und Raucherstatus signifikant zwischen den Gruppen mit und ohne Enalapril-induzierten Husten, mit einem größeren Unterschied Prozentsatz der weiblichen Probanden (P = 0,006), aber ein geringerer Prozentsatz der rauchenden Probanden bei den Hustenden (P = 0,038). Bei anderen demografischen und klinischen Merkmalen wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt.

Die Genotypverteilungen der SLCO1B1-Polymorphismen 388A > G und 521T > C unter den Husten- und Kontrollpersonen sind in Tabelle 2 dargestellt. Die beiden Varianten wurden bei 98,2 % (388A > G) und 98,9 % (521T > C) der Teilnehmer erfolgreich genotypisiert. Die beiden SLCO1B1-SNPs entsprachen beide dem Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (P = 0,096 für 388A > G und P = 0,842 für 521T > C).

Wir fanden heraus, dass die Allelverteilung der 521T > C-Variante zwischen Hustenden und Kontrollpersonen statistisch unterschiedlich war (17,6 % vs. 9,6 %, P = 6,2 × 10−4). Die kombinierte Häufigkeit der TC/CC-Genotypen war bei Hustenpatienten signifikant höher als bei den Kontrollpersonen (31,7 % vs. 18,5 %, P = 0,002). Darüber hinaus wurde eine logistische Regression durchgeführt, um die Zusammenhänge zwischen SLCO1B1-Genotypen und dem Risiko eines Enalapril-induzierten Hustens zu bewerten. Wie in Tabelle 2 gezeigt, hatte der TC-Genotyp im Vergleich zum TT-Genotyp ein deutlich erhöhtes Risiko für Enalapril-induzierten Husten (angepasstes OR = 1,92, 95 %-Konfidenzintervall (KI) = 1,19–3,09, P = 0,007) und 521 CC Der Genotyp bedingte ein fast sechsfaches Risiko für Enalapril-induzierten Husten (rohes OR = 6,37, 95 %-KI = 1,22–33,37; angepasstes OR = 5,67, 95 %-KI = 1,07–30,16). Im Gegensatz dazu fanden wir keinen signifikanten Zusammenhang zwischen 388A > G-Polymorphismus und dem Risiko eines Enalapril-induzierten Hustens (P > 0,05). Wenn die 388A > G AA-Homozygoten als Referenz verwendet wurden, betrug der angepasste OR (95 % KI) für AG-, GG- und G-Allelträger (AG/GG) 0,67 (0,32–1,42), 0,65 (0,32–1,34) und 0,66 (0,33–1,34). Da ein signifikanter Einfluss des Geschlechts auf das Risiko eines Enalapril-induzierten Hustens beobachtet wurde, haben wir die Assoziation der SLCO1B1-Genotypen getrennt nach Geschlecht weiter analysiert (Tabelle 3). Wir fanden heraus, dass der Zusammenhang zwischen den Genotypen SLCO1B1 388A > G und Enalapril-induziertem Husten sowohl bei Männern als auch bei Frauen nicht signifikant blieb. Für die Genotypen SLCO1B1 521T > C war bei männlichen Patienten das Risiko eines Enalapril-induzierten Hustens bei SLCO1B1 521C-Allelträgern höher als bei Trägern des TT-Genotyps, mit marginaler Signifikanz (OR = 2,06, 95 %-KI = 0,92–4,62, P = 0,065), während weibliche Patienten immer noch stark mit der Genotypverteilung SLCO1B1 521T > C assoziiert waren (OR = 2,04, 95 %-KI = 1,16–3,60, P = 0,012).

Eine frühere Studie zeigte, dass es einen Einfluss der Gendosis auf den Zusammenhang zwischen dem SLCO1B1 521T > C-Allel und Statin-induzierten Nebenwirkungen gab32. Daher versuchten wir, einen ähnlichen Zusammenhang von SLCO1B1 521T > C mit dem Enalapril-induzierten Husten zu finden. In der aktuellen Studie wurden tatsächlich starke Hinweise auf einen Gen-Dosis-Effekt gefunden: Der Anteil der Hustenden stieg mit der steigenden Anzahl des SLCO1B1 521T > C-Risiko-Allels. Bei den Nichtträgern des SLCO1B1-521C-Allels (n = 344), den Trägern eines 521C-Allels (n = 94) und den Trägern zweier 521C-Allele (n = 7) betrugen die Anteile mit Husten 28,2 %, 42,5 % bzw. 71,4 % (Trend P = 6,6 × 10−4) (Abb. 1).

Gendosiseffekte (SLCO1B1 521T > C) auf den Enalapril-induzierten Husten.

Auf der X-Achse sind die drei SLCO1B1 521T > C-Genotypen (TT, TC, CC) dargestellt. Auf der Y-Achse ist die Häufigkeit von Enalapril-induziertem Husten in Prozent (%) dargestellt. CI, Konfidenzintervall; ODER, Quotenverhältnis

Die Kopplungsungleichgewichtsanalyse zeigte, dass sich die beiden SNPs in unserer Population in einem starken Kopplungsungleichgewicht mit einem D-Primärwert von 0,999 (r2 = 0,049) für SLCO1B1 388 A > G und 521 T > C befanden.

In unserer Studie wurden drei Haplotypen beobachtet, nämlich SLCO1B1*1a (388A und 521T), SLCO1B1*1b (388G und T) und SLCO1B1*15 (388G und 521C). Der Haplotyp SLCO1B1*5 (388A und 521C) wurde nicht beobachtet, was bedeutete, dass sich die Allele 388A und 521C in einem perfekten Bindungsungleichgewicht befanden. Die Häufigkeiten der drei Haplotypen (*1b, *1a und *15) in der aktuellen Population betrugen 61,4, 26,3 bzw. 12,3 %. Die Haplotypverteilungen zwischen den Enalapril-induzierten Husten- und Kontrollgruppen sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Gesamthäufigkeit der Haplotypen war statistisch gesehen unterschiedlich zwischen den Husten- und Kontrollgruppen (globaler P = 0,001). Die Häufigkeiten von *1a, *1b und *15 betrugen 27,8, 54,6 und 17,6 % bei Hustenpatienten und 25,5, 64,7 und 9,8 % bei den Kontrollpersonen. Der gemeinsame Risikohaplotyp *15 (388G und 521C) war in der Hustengruppe (17,6 %) deutlich höher als in der Kontrollgruppe (9,8 %) (p < 0,001), während die Häufigkeit des Haplotyps *1b (388G und 521T) deutlich höher war war in der Hustengruppe (54,6 %) signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (64,7 %) (P = 0,004). Die Analyse der Haplotyppaare deutete darauf hin, dass das Risiko eines Enalapril-induzierten Hustens bei den Patienten, die die Haplotyppaare *1b/*15, *1a/*15 oder *15/*15 trugen, signifikant höher war als bei den Patienten mit dem Referenzgenotyp *1b/*1b (OR = 1,94, 95 %-KI = 1,08–3,51, P = 0,026; OR = 2,38, 95 %-KI = 1,03–5,53, P = 0,040; OR = 6,94, 95 %-KI = 1,30–37,07, P = 0,020 ). Die Analyse der Haplotypgruppen ergab, dass die Probanden mit dem Haplotyp *15 (*1b/*15, *1a/*15, *15/*15) im Vergleich zu anderen Haplotypen (*1a/*) ein signifikant erhöhtes Risiko für Enalapril-induzierten Husten hatten. 1b, *1a/*1a, *1b/*1b) (OR = 1,99, 95 %-KI = 1,26–3,14, P = 0,003). Der Einfluss des Geschlechts auf die Beziehung zwischen den SLCO1B1-Haplotypen und Enalapril-induziertem Husten wurde weiter bestimmt (Tabelle 4). Bei weiblichen Probanden war der gemeinsame Risikohaplotyp *15 (388G und 521C) in der Hustengruppe signifikant höher (18,0 %) als in der Kontrollgruppe (9,5 %) (P = 0,004), der Haplotyp *1b (388G und 521T). ) Die Häufigkeit war bei den Hustenpatienten (54,9 %) signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (65,2 %) (P = 0,015), während es bei männlichen Patienten keinen deutlichen Unterschied gab. Darüber hinaus hatten die weiblichen Probanden mit dem *15-Haplotyp (*1b/*15, *1a/*15, *15/*15) im Vergleich zu anderen Haplotypen (*1a/*1b) ein signifikant erhöhtes Risiko für Enalapril-induzierten Husten , *1a/*1a, *1b/*1b) (OR = 2,00, 95 %-KI = 1,14–3,53, P = 0,016), während die Befunde bei männlichen Patienten geringfügig signifikant waren (OR = 2,04, 95 %-KI = 0,92). –4,56, P = 0,078).

Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die die Beteiligung des Transportproteins OATP1B1 am Auftreten von ACE-Hemmer-induziertem Husten diskutiert. In dieser großen pharmakogenetischen Studie liefern wir überzeugende Beweise dafür, dass die funktionelle genetische Variante von SLCO1B1 (521T > C; Val174Ala) das Risiko von Enalapril-induziertem Husten in der chinesischen Bevölkerung im Hinblick auf die Enalapril-PK erheblich verändert. Die Ergebnisse zeigen, dass das Risiko eines Enalapril-induzierten Hustens bei CT-heterozygoten und CC-homozygoten Trägern im Vergleich zu TT-Wildtyp-Trägern fast zwei- bzw. sechsfach höher ist. Darüber hinaus gibt es starke Hinweise auf einen Gendosiseffekt im Zusammenhang zwischen 521T > C-Polymorphismus und Husten. Der SNP 388A > G ist jedoch nicht signifikant mit Enalapril-induziertem Husten verbunden. Die Ergebnisse der Haplotyp-Analyse legen nahe, dass der Haplotyp SLCO1B1 *15 (388G und 521C) ein Risikofaktor für Enalapril-induzierten Husten sein könnte.

Der SLCO1B1 521T > C-Polymorphismus schien durchweg funktionsfähig zu sein, aber die Ergebnisse bezüglich der funktionellen In-vitro-Effekte der 388A > G-Variante, die dazu führen können, dass die Transportaktivität zunimmt, abnimmt oder sich nicht ändert, waren widersprüchlich33. In China wurde berichtet, dass die 521T > C-Variante eine wichtige Determinante der PK von Enalapril ist, wohingegen für den 388A > G-Polymorphismus kein signifikanter Einfluss auf die PK von Enalapril festgestellt wurde31. In Übereinstimmung mit den pharmakokinetischen Wirkungen zeigten unsere Ergebnisse, dass nur die Variante SLCO1B1 521T > C signifikant mit Enalapril-induziertem Husten assoziiert war.

Basierend auf den beiden SNPs werden in unserer Studie drei Haplotypen, SLCO1B1*1a, SLCO1B1*1b und SLCO1B1*15, konstruiert. Die funktionellen Auswirkungen des SLCO1B1*15-Haplotyps sind gut dokumentiert und stehen im Zusammenhang mit einer verringerten Leberaufnahme und erhöhten Plasmakonzentrationen seiner Substrate, wie Pitavastatin, Irinotecan et al.34,35. Bei chinesischen Teilnehmern gab es einen signifikanten Unterschied in der Plasmakonzentration von Enalapril zwischen *15 Trägern und *15 Nicht-Trägern nach einmaliger oder mehrfacher oraler Gabe von Enalapril (10 mg täglich). Am wichtigsten ist, dass die Akkumulationsrate von Enalaprilat bei *15 Trägern auch deutlich höher war als bei *15 Nicht-Trägern, die 7 Tage lang mit 10 mg Enalapril/Tag behandelt wurden31. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen zeigten unsere Ergebnisse der Haplotypanalyse, dass das Risiko eines Enalapril-induzierten Hustens bei Patienten, die die Haplotyppaare *1b/*15 oder *1a/*15 tragen, und das Risiko eines Enalapril-induzierten Hustens um das Zweifache höher ist bei Patienten, die die Haplotyppaare *15/*15 tragen, fast siebenmal höher als bei Patienten mit dem Referenzhaplotyp *1b/*1b. Die Häufigkeit von SLCO1B1-Haplotypen scheint von der ethnischen Bevölkerung abzuhängen30,36,37. Die Häufigkeit des SLCO1B1*15-Haplotyps betrug in unserer aktuellen Studie 12,3 %, ähnlich wie bei Asiaten, aber höher als bei Kaukasiern (2,4 %)36. Daher könnten die unterschiedlichen Häufigkeiten von SLCO1B1-Haplotypen die unterschiedliche Inzidenz von Enalapril-induziertem Husten in verschiedenen Rassenpopulationen erklären.

Über durch ACE-Hemmer verursachten Husten wurde bereits vor Jahrzehnten berichtet, die genauen Mechanismen dieser Nebenwirkung sind jedoch noch unbekannt. Es wurden mehrere klinische Risikomerkmale für ACE-Hemmer-induzierten Husten identifiziert, wie etwa weibliches Geschlecht, chinesische Herkunft und Rauchgewohnheiten12,16,17,21,38. Unsere Erkenntnisse zu den klinischen Merkmalen stimmen perfekt mit dem bekannten Einfluss des weiblichen Geschlechts und des Rauchens auf das Risiko eines durch ACE-Hemmer verursachten Hustens überein. Dieser Einfluss kann auf eine empfindlichere Hustenreflexempfindlichkeit bei Frauen und Nichtrauchern zurückzuführen sein39,40,41, der genaue Mechanismus muss jedoch in zukünftigen Studien noch geklärt werden. Frühere Daten deuten eindeutig darauf hin, dass der durch ACE-Hemmer verursachte Husten ein Klasseneffekt ist, das Auftreten von Husten ist jedoch bei den ACE-Hemmern deutlich unterschiedlich. Die Inzidenz von Enalapri-induziertem Husten ist relativ höher als die von Imidapril-induziertem oder Perindopril-induziertem Husten13,14. Eine der Stärken der aktuellen pharmakogenetischen Studie besteht darin, dass wir uns auf den Enalapril-induzierten Husten konzentrieren und dadurch möglicherweise die Heterogenität verschiedener durch ACE-Hemmer verursachter Husten beseitigt werden.

In früheren Berichten wurde nachgewiesen, dass die genetischen Varianten von SLCO1B1 für die Reaktion auf durch OATP1B1 transportierte Arzneimittel relevant sind, wie z. B. Statin-induzierte Myopathie, Irinotecan-induzierte Toxizitäten und Methotrexat-Clearance42,43,44,45,46,47,48. Die klinische Bedeutung der Pharmakogenetik von SLCO1B1 lässt sich am besten durch ihren Einfluss auf die Simvastatin-Therapie veranschaulichen. Die FDA empfiehlt Patienten, die das C-Allel bei SLCO1B1 521T > C tragen, eine niedrigere Dosis (40 mg täglich) zu empfehlen, da bei diesen Personen das Myopathierisiko erhöht ist. Wenn mit einer niedrigeren Dosis keine optimale Wirksamkeit erreicht wird, sollte ein alternativer Wirkstoff in Betracht gezogen werden. Unsere pharmakogenomische Studie zum Zusammenhang zwischen genetischen Polymorphismen von SLCO1B1 und durch den ACE-Hemmer Enalapril verursachtem Husten könnte ein neues Potenzial für die Implementierung der Pharmakogenetik von SLCO1B1 in die klinische Praxis eröffnen.

Unsere Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens müssen die neuen Erkenntnisse in externen Populationen repliziert werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Häufigkeit von Husten und die Häufigkeit von Variationen bei SLCO1B1 zwischen ethnischen Gruppen unterschiedlich sind. Darüber hinaus sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob die unterschiedliche Häufigkeit von SLCO1B1-Varianten für die Prävalenz von Husten in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen verantwortlich ist. Zweitens ist es unwahrscheinlich, dass diese Ergebnisse auf andere ACE-Hemmer zutreffen, da die Substrate (ACE-Hemmer) von OATP1B1 auf Enalapril und Temocapril beschränkt sind27,29,31. Weitere Studien zum Zusammenhang zwischen SLCO1B1 und anderen ACE-Hemmern sind erforderlich. Drittens betrug die Studiendauer der Nachuntersuchung nur zwei Wochen. Dennoch steht in der aktuellen Studie das Auftreten von Enalapril-induziertem Husten (32 %) im Einklang mit einem früheren Bericht (37,8 %) einer prospektiven Studie mit einer Nachbeobachtungsdauer von acht Wochen bei Han-chinesischen Patienten mit Bluthochdruck49. Zu guter Letzt wurden die Plasmakonzentrationen von Enalapril nicht gemessen. Eine eingehende Analyse der Beziehungen zwischen SLCO1B1-Varianten und Plasmakonzentrationen von Enalapril bei Patienten ist erforderlich. Die aktuellen Erkenntnisse würden durch die Einbeziehung der Enalapril-Konzentrationen gestärkt, selbst wenn der Funktionsstatus von OATP1B1 die Pharmakokinetik von Enalapril in einer früheren Studie beeinflusst hätte30.

Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass häufige genetische Varianten in SLCO1B1 als neuer pharmakogenetischer Biomarker für Enalapril-induzierten Husten bei Patienten mit essentieller Hypertonie in China dienen könnten, da der SLCO1B1 521T > C-Polymorphismus mit einem erhöhten Risiko für Enalapril-induzierten Husten verbunden war. Wenn dies bestätigt wird, könnte die Genotypisierung von SLCO1B1-Varianten in Zukunft nützlich sein, um die Vorteile der Enalapril-Behandlung effektiver und sicherer zu nutzen. Der Zusammenhang zwischen genetischen SLCO1B1-Polymorphismen und Enalapril-induziertem Husten könnte auf dem PK-Mechanismus beruhen, der letztendlich die Plasmaspiegel von Enalapril steuert.

Das Studienprotokoll wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration der Helsinki-Prinzipien durchgeführt. Für das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Instituts für Klinische Pharmakologie der Central South University eine Ethikgenehmigung erteilt. Die Registrierungsnummer (ChiCTR-OCH-12002611) und das Studienprotokoll wurden im chinesischen Register für klinische Studien validiert. Von jedem teilnehmenden Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Einschlusskriterien waren wie folgt: Probanden Han-chinesischer Herkunft, männlich oder weiblich, ein systolischer Blutdruck (SBP) von 140 mm Hg oder mehr und/oder ein diastolischer Blutdruck (DBP) von 90 mm Hg oder mehr. Geeignete Probanden, denen Enalapril verschrieben wurde, wurden nach einer zweiwöchigen Periodentherapie von demselben Interviewer befragt. Die grundlegenden klinischen Informationen der Teilnehmer, wie Geschlecht, Alter, Taillen-/Hüftverhältnis (WHR), Body-Mass-Index (BMI), SBP, DBP, Raucherstatus, Ethanolaufnahme und routinemäßige klinische Laborergebnisse usw. wurde aufgenommen. Nebenwirkungen wie Husten, Schwindel, Hautausschlag, Muskelkrämpfe, unspezifische gastrointestinale Symptome, erhöhtes Kreatinin und Angioödem wurden ebenfalls erfasst. Den Teilnehmern und dem Interviewer war nicht bewusst, welches Symptom im Vordergrund stand, so dass das Interview unvoreingenommen blieb. Enalapril-induzierter Husten wurde aufgezeichnet, wenn die Probanden während der zweiwöchigen Therapie mit Enalapril ohne erkennbare Ursache unter Husten und Atemwegsbeschwerden litten. Husten, der durch andere Erkrankungen (akute Atemwegsinfektion oder andere Atemwegserkrankungen) oder andere Medikamente als Enalapril verursacht wurde, wurde nicht als Enalapril-induzierter Husten angesehen.

Von allen Studienteilnehmern wurden Blutproben in einem sterilen Röhrchen mit EDTA entnommen und genomische DNA aus peripheren Blutleukozyten extrahiert. Die DNA-Proben wurden bis zur Genotypisierung bei –80 °C gelagert. Alle in die vorliegende Studie einbezogenen Personen wurden für die beiden nicht-synonymen Varianten SLCO1B1 c.521T > C und SLCO1B1 c.388A > G unter Verwendung der Matrix-unterstützten Laserdesorptions-/Ionisations-Flugzeit-Massenspektrometrie (MALDI-TOF MS) genotypisiert ) und Sequenom MassARRAY-System (Sequenom, San Diego, CA, USA). Die Genotypisierung wurde ohne Kenntnis des Kontroll-/Hustenstatus der Probanden durchgeführt. Die Genauigkeit der beiden SNPs-Genotypisierungsdaten wurde durch PCR-Produkt-gesteuerte Sequenzierung von 5 % maskierten Zufallsproben der Patienten validiert.

Demografische und klinische Variablen zwischen Husten- und Kontrollgruppen wurden mit SPSS v.19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) analysiert. Zur Beurteilung der numerischen Variablen wurde der Student-T-Test verwendet, wenn die Variablen eine Normalverteilung hatten, oder der Mann-Whitney-U-Test, wenn die Variablen von der Normalverteilung abwichen. Für kategoriale Variablen zwischen den beiden Gruppen wurde der Chi-Quadrat-Test verwendet. Die Genotypverteilung von Polymorphismen wurde mithilfe des Chi-Quadrat-Anpassungstests mit einem Freiheitsgrad auf Abweichung vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht getestet. Die Schätzung des paarweisen Kopplungsungleichgewichts (LD) und die Rekonstruktion des Haplotyps wurden auf SHEsis (http://analysis2.bio-x.cn/myAnalysis.php)50,51 durchgeführt. Der Chi-Quadrat-Test wurde auch verwendet, um die Diskrepanzen der Allel- und Genotyphäufigkeit zwischen Hustenden und Kontrollpersonen zu vergleichen. Der Zusammenhang von SLCO1B1-Polymorphismen mit Enalapril-induziertem Husten wurde mithilfe eines bedingungslosen logistischen Regressionsmodells weiter analysiert. Die Odds Ratios (ORs) und ihre 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) wurden berechnet. Ein zweiseitiger p-Wert von weniger als 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Zitierweise für diesen Artikel: Luo, J.-Q. et al. SLCO1B1-Varianten und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor (Enalapril) -induzierter Husten: eine pharmakogenetische Studie. Wissenschaft. Rep. 5, 17253; doi: 10.1038/srep17253 (2015).

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Diese Forschung wurde durch Zuschüsse des National High Technology Research and Development Program of China, des „863“-Projekts (Nr. 2012AA02A517, 2012AA02A518), der National Scientific Foundation of China (Nr. 81522048, 81573511, 81273595, 81302850) und der Hunan Provincial Innovation unterstützt Stiftung für Postgraduierte (Nr. CX2014B100).

Abteilung für klinische Pharmakologie, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, 410008, VR China

Jian-Quan Luo, Fa-Zhong He, Zhen-Min Wang, Mou-Ze Liu, Qing Li, Xiao-Ping Chen, Zhao-Qian Liu, Hong-Hao Zhou und Wei Zhang

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Jian-Quan Luo, Fa-Zhong He, Zhen-Min Wang, Mou-Ze Liu, Qing Li, Xiao-Ping Chen, Zhao-Qian Liu, Hong-Hao Zhou und Wei Zhang

Abteilung für Kardiologie, Volkskrankenhaus, Universität Peking, Peking, 100044, VR China

Ning-Ling Sun & Lu-Yan Wang

School of Health Administration, Anhui Medical University, Hefei, 230032, VR China

Gen-Fu Tang

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JQL und WZ haben das Manuskript geschrieben. JQL und WZ konzipierten und gestalteten die Forschung. JQL, FZH, ZMW, NLS, LYW, GFT, MZL, WZ führten die Forschung durch. JQL, FZH, ZMW, NLS, LYW, GFT, MZL und WZ analysierten die Ergebnisse. JQL, QL, XPC, ZQL, HHZ und WZ steuerten neue Reagenzien/Analysewerkzeuge bei.

Die Autoren geben an, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

Dieses Werk ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe nichts anderes angegeben ist; Wenn das Material nicht unter der Creative-Commons-Lizenz enthalten ist, müssen Benutzer die Erlaubnis des Lizenzinhabers einholen, um das Material zu reproduzieren. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Nachdrucke und Genehmigungen

Luo, JQ., He, FZ., Wang, ZM. et al. SLCO1B1-Varianten und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor (Enalapril) -induzierter Husten: eine pharmakogenetische Studie. Sci Rep 5, 17253 (2015). https://doi.org/10.1038/srep17253

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Eingegangen: 6. September 2015

Angenommen: 26. Oktober 2015

Veröffentlicht: 26. November 2015

DOI: https://doi.org/10.1038/srep17253

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